A depressão tem sido frequentemente atribuída aos baixos níveis de serotonina no cérebro. Essa resposta é insuficiente, mas alternativas estão a surgir e a mudar a nossa compreensão da doença.
Muitas vezes as pessoas pensam que sabem o que causa a depressão crônica. Pesquisas indicam que mais de 80% da população culpa um “desequilíbrio químico” no cérebro. Essa ideia é difundida na psicologia pop e citada em trabalhos de pesquisa e livros médicos. Listening to Prozac, um livro que descreve o valor transformador do tratamento da depressão com medicamentos que visam corrigir esse desequilíbrio, passou meses na lista dos mais vendidos do New York Times.
A substância química cerebral desequilibrada em questão é a serotonina, um importante neurotransmissor com lendários efeitos de “bem-estar”. A serotonina ajuda a regular os sistemas cerebrais que controlam tudo, desde a temperatura corporal e o sono até o desejo sexual e a fome. Durante décadas, também foi apontado como o MVP farmacêutico no combate à depressão. Medicamentos amplamente prescritos como o Prozac (fluoxetina) são projetados para tratar a depressão crônica, aumentando os níveis de serotonina.
No entanto, as causas da depressão vão muito além da deficiência de serotonina. Estudos clínicos concluíram repetidamente que o papel da serotonina na depressão tem sido exagerado. Na verdade, toda a premissa da teoria do desequilíbrio químico pode estar errada, apesar do alívio que o Prozac parece trazer a muitos pacientes.
Uma revisão da literatura publicada na revista Molecular Psychiatry em julho foi o mais recente e talvez o mais ruidoso sinal de morte para a hipótese da serotonina, pelo menos na sua forma mais simples. Uma equipe internacional de cientistas liderada por Joanna Moncrieff, da University College London, selecionou 361 artigos de seis áreas de pesquisa e avaliou cuidadosamente 17 deles. Eles não encontraram nenhuma evidência convincente de que níveis mais baixos de serotonina causassem ou estivessem associados à depressão. Pessoas com depressão não pareciam ter menos atividade de serotonina do que pessoas sem o transtorno. Experimentos nos quais os pesquisadores reduziram artificialmente os níveis de serotonina em voluntários não causaram depressão de forma consistente. Os estudos genéticos também pareciam excluir qualquer ligação entre os genes que afetam os níveis de serotonina e a depressão, mesmo quando os investigadores tentaram considerar o stress como um possível cofator.
“Se você ainda acha que se trata simplesmente de um desequilíbrio químico da serotonina, então sim, é bastante contundente”, disse Taylor Braund, neurocientista clínico e pesquisador de pós-doutorado no Black Dog Institute, na Austrália, que não esteve envolvido no novo estudo. (“O cachorro preto” era o termo que Winston Churchill usava para designar seu próprio humor sombrio, que alguns historiadores especulam ser depressão.)
A constatação de que os déficits de serotonina por si só provavelmente não causam depressão deixou os cientistas se perguntando o que causaria. A evidência sugere que pode não haver uma resposta simples. Na verdade, os pesquisadores neuropsiquiátricos estão levando a repensar o que poderia ser a depressão.
Tratando a doença errada
O foco na serotonina na depressão começou com um medicamento para tuberculose. Na década de 1950, os médicos começaram a prescrever iproniazida, um composto desenvolvido para combater a bactéria Mycobacterium tuberculosis que vive nos pulmões . A droga não era particularmente boa para tratar infecções tuberculosas – mas abençoou alguns pacientes com um efeito colateral inesperado e agradável. “A função pulmonar e tudo mais não estavam melhorando muito, mas o humor tendia a melhorar”, disse Gerard Sanacora, psiquiatra clínico e diretor do programa de pesquisa sobre depressão da Universidade de Yale.
Perplexos com este resultado, os investigadores começaram a estudar como a iproniazida e medicamentos relacionados funcionavam nos cérebros de ratos e coelhos. Eles descobriram que as drogas impediam o corpo dos animais de absorver compostos chamados aminas – que incluem a serotonina, uma substância química que transporta mensagens entre as células nervosas do cérebro.
Vários psicólogos proeminentes, entre eles os falecidos clínicos Alec Coppen e Joseph Schildkraut, agarraram-se à ideia de que a depressão poderia ser causada por uma deficiência crônica de serotonina no cérebro. A hipótese da serotonina para a depressão passou a informar décadas de desenvolvimento de medicamentos e pesquisas neurocientíficas. No final da década de 1980, levou à introdução de medicamentos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), como o Prozac. (As drogas aumentam os níveis de atividade da serotonina ao desacelerar a absorção do neurotransmissor pelos neurônios.) Hoje, a hipótese da serotonina ainda é a explicação mais frequentemente dada aos pacientes com depressão quando lhes são prescritos ISRSs.
Mas dúvidas sobre o modelo da serotonina já circulavam em meados da década de 1990. Alguns pesquisadores notaram que os ISRS muitas vezes ficaram aquém das expectativas e não melhoraram significativamente o desempenho de medicamentos mais antigos, como o lítio. “Os estudos não deram certo”, disse Moncrieff.
No início dos anos 2000, poucos especialistas acreditavam que a depressão era causada apenas pela falta de serotonina, mas ninguém jamais tentou uma avaliação abrangente das evidências. Isso eventualmente levou Moncrieff a organizar tal estudo, “para que pudéssemos ter uma ideia se esta teoria era apoiada ou não”, disse ela.
Ela e seus colegas descobriram que não, mas a hipótese da serotonina ainda tem adeptos. Em outubro passado – apenas alguns meses após a publicação de sua revisão – um artigo publicado on-line na revista Biological Psychiatry afirmava oferecer uma validação concreta da teoria da serotonina. Outros pesquisadores permanecem céticos, porém, porque o estudo analisou apenas 17 voluntários. Moncrieff rejeitou os resultados como estatisticamente insignificantes.
Um desequilíbrio químico diferente
Embora os níveis de serotonina não pareçam ser a principal causa da depressão, os ISRS mostram uma melhoria modesta em relação aos placebos em ensaios clínicos. Mas o mecanismo por trás dessa melhoria permanece indefinido. “Só porque a aspirina alivia a dor de cabeça, não significa que os déficits de aspirina no corpo estejam causando dores de cabeça”, disse John Krystal, neurofarmacologista e chefe do departamento de psiquiatria da Universidade de Yale. “Compreender totalmente como os ISRS produzem mudanças clínicas ainda é um trabalho em andamento”.
A especulação sobre a origem desse benefício gerou teorias alternativas sobre as origens da depressão.
Apesar do nome “seletivo”, alguns ISRS alteram as concentrações relativas de outras substâncias químicas além da serotonina. Alguns psiquiatras clínicos acreditam que um dos outros compostos pode ser a verdadeira força que induz ou alivia a depressão. Por exemplo, os ISRS aumentam os níveis circulantes do aminoácido triptofano, um precursor da serotonina que ajuda a regular os ciclos do sono. Nos últimos 15 anos, este produto químico emergiu como um forte candidato por si só para evitar a depressão. “Há evidências muito boas de estudos de depleção de triptofano”, disse Michael Browning, psiquiatra clínico da Universidade de Oxford.
Vários estudos sobre a depleção de triptofano descobriram que cerca de dois terços das pessoas que se recuperaram recentemente de um episódio depressivo terão uma recaída quando receberem dietas artificialmente baixas em triptofano. Pessoas com histórico familiar de depressão também parecem vulneráveis à depleção de triptofano. E o triptofano tem um efeito secundário de aumentar os níveis de serotonina no cérebro.
Evidências recentes também sugerem que tanto o triptofano como a serotonina podem contribuir para a regulação de bactérias e outros micróbios que crescem no intestino, e os sinais químicos provenientes desta microbiota podem afetar o humor. Embora os mecanismos exatos que ligam o cérebro e o intestino ainda sejam pouco compreendidos, a conexão parece influenciar o modo como o cérebro se desenvolve. No entanto, como a maioria dos estudos de depleção de triptofano até agora foram pequenos, a questão está longe de estar resolvida.
Outros neurotransmissores como o glutamato, que desempenha um papel essencial na formação da memória, e o GABA, que inibe o envio de mensagens entre as células, também podem estar envolvidos na depressão, de acordo com Browning. É possível que os ISRS funcionem ajustando as quantidades desses compostos no cérebro.
Moncrieff vê a busca por outros desequilíbrios químicos na raiz da depressão como algo semelhante a uma reformulação da marca, em vez de uma linha de pesquisa verdadeiramente nova. “Eu sugeriria que eles ainda aderem a algo como a hipótese da serotonina”, disse ela – a ideia de que os antidepressivos funcionam revertendo alguma anormalidade química no cérebro. Ela pensa, em vez disso, que a serotonina tem efeitos tão generalizados no cérebro que podemos ter dificuldade em distinguir o seu efeito antidepressivo direto de outras alterações nas nossas emoções ou sensações que substituem temporariamente os sentimentos de ansiedade e desespero.
Respostas genéticas
Nem todas as teorias da depressão dependem de deficiências de neurotransmissores. Alguns procuram culpados no nível genético.
Quando o primeiro rascunho da sequência aproximadamente completa do genoma humano foi anunciado em 2003, foi amplamente aclamado como a base de uma nova era na medicina. Nas duas décadas desde então, os investigadores identificaram genes que estão subjacentes a um enorme espectro de doenças, incluindo cerca de 200 genes que têm sido associados ao risco de depressão. (Várias centenas de outros genes foram identificados como possivelmente aumentando o risco.).
“É muito importante que as pessoas entendam que existe uma genética da depressão”, disse Krystal. “Até muito recentemente, apenas os fatores psicológicos e ambientais eram considerados.”
Nosso conhecimento da genética, entretanto, é incompleto. Krystal observou que estudos com gêmeos sugerem que a genética pode ser responsável por 40% do risco de depressão. No entanto, os genes atualmente identificados parecem explicar apenas cerca de 5%.
Além disso, simplesmente ter os genes para a depressão não garante necessariamente que alguém ficará deprimido. Os genes também precisam ser ativados de alguma forma, por condições internas ou externas.
“Às vezes é feita uma falsa distinção entre fatores ambientais e fatores genéticos”, disse Srijan Sen, neurocientista da Universidade de Michigan. “Para as características de interesse mais comuns, tanto os fatores genéticos quanto os ambientais desempenham um papel crítico.”
O laboratório de Sen estuda a base genética da depressão mapeando os genomas dos indivíduos e observando cuidadosamente como indivíduos com perfis genéticos diferentes respondem às mudanças no seu ambiente. (Recentemente, analisaram o stress provocado pela pandemia de Covid-19.) Diferentes variações genéticas podem afetar a resposta dos indivíduos a certos tipos de stress, como a privação de sono, o abuso físico ou emocional e a falta de contato social, tornando-o depressivo.
Influências ambientais como o stress também podem por vezes dar origem a alterações “epigenéticas” num genoma que afetam a expressão genética subsequente. Por exemplo, o laboratório de Sen estuda alterações epigenéticas nas extremidades dos cromossomos, conhecidas como telômeros, que afetam a divisão celular. Outros laboratórios analisam mudanças em marcadores químicos chamados grupos de metilação, que podem ativar ou desativar genes. Às vezes, as mudanças epigenéticas podem até ser transmitidas de geração em geração. “Os efeitos do ambiente são tão biológicos quanto os efeitos dos genes”, disse Sen. “Apenas a fonte é diferente.”
Os estudos desses genes poderão algum dia ajudar a identificar a forma de tratamento à qual um paciente responderia melhor. Alguns genes podem predispor um indivíduo a melhores resultados com a terapia cognitivo-comportamental, enquanto outros pacientes podem se sair melhor com um ISRS ou cetamina terapêutica. No entanto, é muito cedo para dizer quais genes respondem a qual tratamento, disse Sen.
Um produto de fiação neural
As diferenças nos genes de uma pessoa podem predispô-la à depressão; o mesmo ocorre com as diferenças na fiação neural e na estrutura de seu cérebro. Numerosos estudos demonstraram que os indivíduos diferem na forma como os neurônios nos seus cérebros se interligam para formar vias funcionais, e que essas vias influenciam a saúde mental.
Numa apresentação recente em uma conferência, uma equipe liderada por Jonathan Repple, pesquisador de psiquiatria da Universidade Goethe em Frankfurt, Alemanha, descreveu como escanearam os cérebros de voluntários com depressão aguda e descobriram que eles diferiam estruturalmente daqueles de um grupo de controle não deprimido. Por exemplo, pessoas que sofrem de depressão mostraram menos conexões dentro da “matéria branca” das fibras nervosas do cérebro. (No entanto, não existe um limite de substância branca para problemas de saúde mental: Repple observa que não é possível diagnosticar a depressão examinando o cérebro de alguém.)
Depois que o grupo deprimido passou por seis semanas de tratamento, a equipe de Repple realizou outra rodada de exames cerebrais. Desta vez, eles descobriram que o nível geral de conectividade neural no cérebro dos pacientes deprimidos aumentou à medida que os sintomas diminuíram. Para obter o aumento, não parecia importar que tipo de tratamento os pacientes recebessem, desde que o seu humor melhorasse.
Uma possível explicação para esta mudança é o fenômeno da neuroplasticidade. “A neuroplasticidade significa que o cérebro é realmente capaz de criar novas conexões, de mudar a sua fiação”, disse Repple. Se a depressão ocorre quando o cérebro tem poucas interconexões ou perde algumas, então aproveitar os efeitos neuroplásticos para aumentar a interconectividade pode ajudar a melhorar o humor de uma pessoa.
Inflamação crônica
Repple alerta, no entanto, que outra explicação para os efeitos observados pela sua equipe também é possível: talvez as conexões cerebrais dos pacientes deprimidos tenham sido prejudicadas pela inflamação. A inflamação crônica impede a capacidade de cura do corpo e, no tecido neural, pode degradar gradualmente as conexões sinápticas. Acredita-se que a perda de tais conexões contribua para transtornos de humor.
Boas evidências apoiam esta teoria. Quando os psiquiatras avaliaram populações de pacientes com doenças inflamatórias crônicas, como lúpus e artrite reumatoide, descobriram que “todos eles têm taxas de depressão acima da média”, disse Charles Nemeroff, neuropsiquiatra da Universidade do Texas, Austin. É claro que saber que eles têm uma doença degenerativa e incurável pode contribuir para os sentimentos de depressão do paciente, mas os pesquisadores suspeitam que a própria inflamação também seja um fator.
Pesquisadores médicos descobriram que induzir inflamação em certos pacientes pode desencadear depressão. O interferon alfa, que às vezes é usado para tratar a hepatite C crônica e outras doenças, causa uma grande resposta inflamatória em todo o corpo, inundando o sistema imunológico com proteínas conhecidas como citocinas – moléculas que facilitam reações que vão desde um leve inchaço até choque séptico. O influxo repentino de citocinas inflamatórias leva à perda de apetite, fadiga e desaceleração da atividade física e mental – todos sintomas de depressão grave. Os pacientes que tomam interferon geralmente relatam sentir-se repentinamente, às vezes gravemente, deprimidos.
Se a inflamação crônica negligenciada está causando a depressão em muitas pessoas, os pesquisadores ainda precisam determinar a origem dessa inflamação. Distúrbios autoimunes, infecções bacterianas, estresse elevado e certos vírus, incluindo o vírus que causa a Covid-19, podem induzir respostas inflamatórias persistentes. A inflamação viral pode se estender diretamente aos tecidos do cérebro. O desenvolvimento de um tratamento anti-inflamatório eficaz para a depressão pode depender de saber qual dessas causas está em ação.
Também não está claro se o simples tratamento da inflamação pode ser suficiente para aliviar a depressão. Os médicos ainda estão tentando analisar se a depressão causa inflamação ou se a inflamação leva à depressão. “É uma espécie de fenômeno do ovo e da galinha”, disse Nemeroff.
A teoria do guarda-chuva
Cada vez mais, alguns cientistas pressionam para reformular a “depressão” como um termo genérico para um conjunto de condições relacionadas, tal como os oncologistas pensam agora em “câncer” como uma referência a uma legião de doenças malignas distintas mas semelhantes. E tal como cada câncer precisa de ser prevenido ou tratado de forma relevante para a sua origem, os tratamentos para a depressão podem ter de ser adaptados a cada indivíduo.
Se existirem diferentes tipos de depressão, podem apresentar sintomas semelhantes – como fadiga, apatia, alterações de apetite, pensamentos suicidas e insônia ou sono excessivo – mas podem surgir de combinações completamente diferentes de fatores ambientais e biológicos. Desequilíbrios químicos, genes, estrutura cerebral e inflamação podem desempenhar um papel em graus variados. “Em cinco ou dez anos, não falaremos sobre depressão como algo unitário”, disse Sen.
Para tratar a depressão de forma eficaz, os pesquisadores médicos podem, portanto, precisar desenvolver uma compreensão diferenciada das formas como ela pode surgir. Nemeroff espera que algum dia o padrão ouro para o tratamento não seja apenas um tratamento – será um conjunto de ferramentas de diagnóstico que podem determinar a melhor abordagem terapêutica para a depressão de um paciente individual, seja terapia cognitivo-comportamental, mudanças no estilo de vida, neuromodulação, evitando gatilhos genéticos, psicoterapia, medicação ou alguma combinação destes.
Essa previsão pode frustrar alguns médicos e desenvolvedores de medicamentos, uma vez que é muito mais fácil prescrever uma solução única para todos. Mas “apreciar a verdadeira e real complexidade da depressão nos leva a um caminho que, em última análise, será mais impactante”, disse Krystal. No passado, disse ele, os psiquiatras clínicos eram como exploradores que desembarcavam numa pequena ilha desconhecida, montavam acampamento e ficavam confortáveis. “E então descobrimos que existe todo esse enorme continente.”
Por Joanna Thompson
Publicado na QuantaMagazine
