Por Emily UnderwoodTraduzido por Rafael Coimbra
Publicado na Science
Mais de 99% dos ensaios clínicos para a doença de Alzheimer falharam, levando muitos a se perguntarem se as empresas farmacêuticas foram atrás dos alvos errados. Agora, a pesquisa em camundongos aponta para um novo alvo em potencial: um processo de desenvolvimento mal, o que faz com que algumas células imunológicas se deleitem nas conexões entre os neurônios.
“É um trabalho novo e bonito”, que “traz à luz o que está acontecendo na fase inicial da doença”, diz Jonathan Kipnis, neurocientista da Universidade de Virginia School of Medicine, em Charlottesville.
A maioria das novas drogas de Alzheimer tem o objetivo eliminar as β-amilóide, uma proteína que forma placas pegajosas indicado ao redor dos neurônios de pessoas com a doença. Aqueles com Alzheimer tendem a ter mais desses depósitos em seus cérebros do que as pessoas saudáveis, quantidades de placas nem sempre significam sintomas mais graves, como perda de memória ou baixa atenção, diz Beth Stevens do Boston Children’s Hospital, que liderou o novo trabalho.
O que acompanha bem o declínio cognitivo visto na doença de Alzheimer – pelo menos em camundongos que carregam genes que conferem alto risco para a doença nas pessoas – é uma perda acentuada de sinapses, particularmente nas regiões chaves do cérebros para a memória, diz Stevens. Essas junções entre as células nervosas são onde os neurotransmissores são liberados para estimular a atividade elétrica do cérebro.
Stevens passou grande parte de sua carreira estudando um mecanismo imunológico normal que corta as sinapses fracas ou desnecessárias à medida que o cérebro amadurece do útero até a adolescência, permitindo que as conexões mais importantes se tornem mais fortes. Neste processo, uma proteína chamada C1q desencadeia uma série de reações químicas que, em última análise, marcam uma sinapse para a destruição. Depois que uma sinapse foi “marcada”, as células imunes chamadas microglia – o serviço dela é descartar o lixo do cérebro – começam a “comê-lo”, diz Stevens. Quando este sistema vai mal durante o desenvolvimento do cérebro, seja no útero ou mais tarde durante a infância e na adolescência, pode levar a transtornos psiquiátricos, como a esquizofrenia, diz ela.
Stevens levantou a hipótese de que o mesmo mecanismo vai mal na doença de Alzheimer precoce, levando à destruição de boas sinapses e, em última instância, ao comprometimento cognitivo. Usando dois modelos, cada rato com Alzheimer que produz quantidades excessivas da proteína β-amilóide, e desenvolve deficiências de memória e de aprendizagem à medida que a idade avança, ela e sua equipe descobriram que ambas as cepas tinham níveis elevados de C1q no tecido cerebral. Quando utilizado um anticorpo para bloquear a C1q da festa microglial, no entanto, a perda de sinapse não ocorreu, a equipe relatou isso hoje na science.
Para Stevens, isso sugere que o mecanismo normal para a poda de sinapses durante o desenvolvimento, de alguma forma, é reativado novamente no cérebro adulto com Alzheimer, e tem consequências perigosas. “Em vez de cortar de vez as sinapses, a microglia está comendo quando não é notada”, diz ela.
O grupo está agora rastreando esses camundongos para ver se uma droga que bloqueia C1q retarda seu declínio cognitivo. Para determinar se a elevada β-amilóide pode fazer com que o sistema de C1q ir descontrolado, Stevens e seus colegas também injetaram uma forma da proteína que é conhecida para gerar placas nos cérebros de ratos normais. São chamados de orifícios e que não poderia produzir C1q por causa de um mutação genética. Embora os ratos normais expostos à proteína tenham perdido de muitas sinapses, o knockout não foi efetivo, diz Stevens. Além disso, microglia só foi depois de sinapses, quando β-amilóide estava presente, o que sugere que a combinação de proteínas e C1q é o que destrói as sinapses, em vez de um ou outro elemento sozinho, diz ela, acrescentando que outros gatilhos, como moléculas inflamatórias chamadas citocinas, pode, também, desligar o sistema.
Os resultados contradizem teorias anteriores que mostrava que o aumento da microglia e da atividade C1q eram apenas parte de uma reação inflamatória a placas amilóides. Em vez disso, microglia parecem começar a engolir as sinapses muito antes das placas se formarem, Stevens diz. Ela e vários co-autores são acionistas da Annexon Biosciences, uma empresa de biotecnologia que logo começará a testar a segurança de uma forma humana do anticorpo que a equipe usou para bloquear o C1q, conhecido como ANX-005, em pessoas.
