Geneticamente falando, somos indivíduos diferentes uns dos outros devido a pequenas variações nas nossas sequências de DNA – as chamadas variantes genéticas – algumas das quais têm efeitos dramáticos que podemos ver e compreender, desde a cor dos nossos olhos até ao risco de desenvolver esquizofrenia – uma condição psiquiátrica debilitante que afeta milhões em todo o mundo.
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Durante vários anos, os cientistas estudaram os genomas inteiros de milhares de pessoas – chamados estudos de associação genômica ampla, ou GWAS – para encontrar aproximadamente 5.000 variantes genéticas associadas à esquizofrenia.
Agora, os cientistas e colegas da Escola de Medicina da UNC estão descobrindo quais destas variantes têm um efeito causal no desenvolvimento da esquizofrenia. Eles estão descobrindo que algumas variantes genéticas regulam ou alteram a expressão dos genes envolvidos na doença.
Publicada na revista Cell Genomics, esta pesquisa marca um grande passo em frente na nossa compreensão da base genética da esquizofrenia.
“Nossas descobertas não apenas fornecem insights sobre o intrincado cenário regulatório dos genes, mas também propõem uma abordagem inovadora para decodificar o efeito cumulativo de variantes genéticas na regulação genética em indivíduos com esquizofrenia”, disse o autor sênior Hyejung Won, Ph.D., associado professor de genética na Faculdade de Medicina da UNC. “Esta compreensão poderia potencialmente abrir caminho para intervenções e terapias mais precisas no futuro. Neste momento, as opções terapêuticas são limitadas e algumas pessoas não respondem aos medicamentos disponíveis”.
Para este estudo, Won e os primeiros autores Jessica McAfee e Sool Lee, ambos estudantes de pós-graduação da UNC-Chapel Hill, lideraram uma equipe de pesquisadores da UCLA, Harvard, da Universidade de Michigan e da Human Technopole na Itália para explorar as variantes genéticas já ligadas a o risco de esquizofrenia através da pesquisa GWAS.
O seu objetivo era descobrir uma forma de separar variantes sem sentido daquelas com potencial para atividade biológica importante para o desenvolvimento da esquizofrenia. Isso não é fácil por alguns motivos, um dos quais é que as variantes genéticas são frequentemente herdadas dos pais. Assim, uma ao lado da outra podem existir duas variantes genéticas associadas à doença – uma pode ser importante para a expressão genética que desempenha um papel importante na doença, mas a outra variante pode não ter qualquer papel na doença.
Para resolver este problema, os investigadores usaram uma técnica especial chamada ensaio repórter massivamente paralelo (MPRA) – essencialmente uma técnica de sequenciação genética que pode analisar quais variantes desencadeiam a expressão genética e quais não. Para utilizar este método, os pesquisadores introduziram as 5.000 variantes em células cerebrais humanas numa placa, células que são essenciais para o desenvolvimento inicial do cérebro.
Estas variantes podem ou não causar a expressão do seu gene a jusante e do código de barras genético. O código de barras, uma sequência de DNA de 20 pb, é exclusivo para cada variante. É isso que o grupo usa para distinguir as sequências variantes. O MPRA revelou 439 variações genéticas com efeitos biológicos reais, o que significa que podem alterar a expressão do gene.
“Tradicionalmente, os cientistas têm usado outros dados epigenéticos, como a ligação do fator de transcrição e intensificadores definidos bioquimicamente, para identificar variantes com efeitos biológicos”, disse Won.
“No entanto, estes métodos convencionais não conseguiram prever uma grande parte das variantes que identificamos como tendo efeitos biológicos. O nosso trabalho aponta para uma riqueza de variantes inexploradas com efeitos biológicos”.
Para compreender como estas variantes funcionam em conjunto para influenciar a atividade genética, Won e colegas desenvolveram um novo modelo que combina dados do MPRA com a arquitetura da cromatina das células cerebrais – isto é, a informação genética importante para a forma como o ADN das células cerebrais é organizado. Ao fazer isso, os pesquisadores poderiam conectar essas 439 variantes à forma como os genes são ativados ou desativados.
“A esquizofrenia é uma condição complexa altamente hereditária”, disse Won. “Encontrar essas 439 variantes potencialmente causais é um grande passo, mas ainda temos muito trabalho pela frente para descobrir a complicada arquitetura genética que leva um indivíduo a desenvolver essa condição no mecanismo biológico subjacente a esta doença complexa, que pode eventualmente levar a terapias direcionadas”.
Traduzido por Mateus Lynniker de MedicalXpress
