Por Rodrigo de Oliveira Andrade
Publicado na Pesquisa FAPESP
Pesquisadores do mundo todo correm para tentar obter uma droga segura e eficaz contra a COVID-19, infecção respiratória causada pelo vírus SARS-CoV-2 ainda sem tratamento específico. Uma das estratégias para acelerar esse processo tem sido avaliar os potenciais efeitos terapêuticos de medicamentos clinicamente aprovados e já usados contra outras doenças. Estima-se que aproximadamente 70 fármacos e compostos experimentais tenham algum efeito sobre o SARS-CoV-2, entre eles a hidroxicloroquina, droga usada originalmente no tratamento da malária. O medicamento ganhou o centro das atenções no mundo, sobretudo na última semana, após a divulgação de resultados aparentemente promissores, mas preliminares, de estudos feitos na França e na China.
Esses trabalhos, feitos às pressas em meio à epidemia, sem o mesmo rigor científico habitual, reverberaram com ainda mais força após o presidente norte-americano, Donald Trump, ter afirmado que a agência regulatória de alimentos e medicamentos dos Estados Unidos, a FDA, havia aprovado o uso da hidroxicloroquina em pessoas infectadas com o SARS-CoV-2. O pronunciamento de Trump desencadeou uma verdadeira corrida às farmácias daquele país e em outras partes do mundo, inclusive no Brasil, por pessoas desesperadas em busca do fármaco, vendido apenas com prescrição médica. Muitas drogarias ficaram desabastecidas, o que comprometeu o tratamento daqueles que realmente precisam da droga, também usada contra lúpus e artrite reumatoide.
O presidente Jair Bolsonaro, mesmo sem evidências, também correu para promover o uso do medicamento para tratar a COVID-19. Suas declarações se deram sobretudo em razão do lançamento, em São Paulo, no dia 25 de março, da Coalizão Covid Brasil. A iniciativa, que não guarda nenhuma relação com Bolsonaro, envolve os hospitais Albert Einstein, HCor e Sírio-Libanês, além da Rede Brasileira de Pesquisa em Terapia Intensiva (BRICNet). A ideia é realizar testes com a hidroxicloroquina e o antibiótico azitromicina, além do anti-inflamatório corticoide dexametasona, em 1.356 pessoas com a doença em 70 hospitais do Brasil. Os primeiros resultados devem ser divulgados entre 60 e 90 dias. A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) irá acompanhar os desfechos dos estudos, bem como o cumprimento das boas práticas clínicas.
A hidroxicloroquina é uma versão menos tóxica da cloroquina, medicamento desenvolvido por pesquisadores alemães em 1934 e desde então usado na prevenção e no tratamento de casos de malária, sobretudo os causados pelo protozoário Plasmodium vivax. O atual interesse em torno da droga teria nascido da repercussão de uma carta publicada por pesquisadores chineses no início de março na revista BioScience Trends, sugerindo que o fármaco seria capaz de inibir a proliferação do SARS-CoV-2 em indivíduos infectados em vários hospitais do país asiático. “O problema é que os autores dessa carta não divulgaram os detalhes dos dados que dariam suporte às suas afirmações, de modo que é impossível avaliar se os achados fazem sentido ou mesmo reproduzi-los”, destaca o médico Marcelo Urbano Ferreira, do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP).
O medicamento também foi lembrado em uma reunião promovida pela Organização Mundial da Saúde (OMS) no dia 13 de março em Genebra, na Suíça, envolvendo cientistas de diversos países para tratar de estratégias para conter a COVID-19. Segundo relatório produzido durante a reunião, a China desenvolvia cerca de 500 ensaios clínicos com medicamentos que teriam potenciais efeitos sobre o novo coronavírus, sendo que pelo menos 13 estavam focados especificamente na eficácia da hidroxicloroquina.
Ensaios clínicos
As expectativas em torno do medicamento foram reforçadas mais tarde por um estudo controverso envolvendo 36 pessoas com a COVID-19 publicado no dia 17 de março na revista International Journal of Antimicrobial Agents. Nele, pesquisadores franceses afirmam ter obtido resultados promissores envolvendo o uso da hidroxicloroquina em pessoas com a COVID-19. O estudo avaliou a eficácia do medicamento quando administrado sozinho e em conjunto com a azitromicina – antibiótico produzido no início dos anos 1980 e amplamente usado contra várias infecções – em pacientes internados em um hospital da cidade de Marselha, no sul da França.
Dos 36 indivíduos que participaram do estudo, 16 se recusaram a receber os medicamentos e, por isso, foram incluídos em um grupo controle. Os outros 20 que aceitaram participar receberam 600 miligramas diárias de hidroxicloroquina, sendo que seis deles, além da hidroxicloroquina, também receberam o antibiótico azitromicina. Os pesquisadores verificaram que 55% dos 14 indivíduos tratados apenas com hidroxicloroquina testaram negativo para a COVID-19 seis dias após o início do tratamento. No grupo que não recebeu nenhum dos medicamentos, 90% das pessoas testaram positivo para a COVID-19. Enquanto isso, dos seis pacientes medicados com hidroxicloroquina e azitromicina nenhum testou positivo para a doença no período. Não se sabe qual seria o efeito da azitromicina. É possível que ela reforce o tratamento evitando o crescimento de bactérias nos pulmões debilitados pelo vírus.
Os resultados abriram caminho para que muitos hospitais incorporassem a hidroxicloroquina no tratamento de indivíduos com a COVID-19. Na cidade francesa de Nice, por exemplo, o Centro Hospitalar Universitário passou a usar o medicamento no tratamento de seus pacientes infectados com o SARS-CoV-2. O mesmo se deu no Hospital Igesp, em São Paulo, que declarou que dois pacientes com COVID-19 internados na unidade de terapia intensiva (UTI) receberam alta após sete dias de uso da hidroxicloroquina em associação com outros fármacos. No dia 27 de março, a Itália autorizou o uso dessa droga, do remdesivir (composto antiviral, ainda em estágio experimental, desenvolvido pela empresa norte-americana Gilead Sciences para o tratamento do Ebola) e de remédios contra o vírus da AIDS (lopinavir, ritonavir, danuravir e cobicistat, ministrados isoladamente ou combinados) em pacientes com a COVID-19.
Também no dia 27 de março, a Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde do Ministério da Saúde divulgou uma nota informativa afirmando que disponibilizará para uso, a critério médico, 3,4 milhões de unidades dos medicamentos cloroquina e hidroxicloroquina como terapias adjuvantes no tratamento de formas graves de COVID-19 em pacientes hospitalizados, sem que outras medidas de suporte sejam preteridas em seu favor. “A presente medida considera que não existe outro tratamento específico eficaz disponível até o momento”, destaca a nota.
Falhas e controversas
O estudo francês parece promissor, mas, na avaliação do farmacologista Gustavo Batista de Menezes, do Instituto de Ciências Biológicas da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), esconde falhas importantes que enfraquecem os seus resultados. “O trabalho peca em praticamente todos os requisitos básicos de um bom ensaio clínico. Para começar, os autores não escolheram os participantes nem os distribuíram em grupos de teste e controle de forma aleatória”, afirma. O trabalho, segundo ele, também falhou por não ter sido o que os pesquisadores chamam de duplo cego. Em geral, em pesquisas clínicas, os médicos não sabem o que estão dando para o paciente, que, por sua vez, não sabe o que está tomando. “Só assim é possível validar práticas experimentais quantitativas”, diz Menezes.
O estudo francês deixou a desejar em outros aspectos, segundo o pesquisador. “Ele é fraco do ponto de vista estatístico, uma vez que analisou uma pequena amostra de pacientes com diferentes quadros da COVID-19”. No entanto, para Menezes, o mais grave foi o grupo francês ter focado no impacto da hidroxicloroquina na redução da carga viral, apenas, e não na taxa de mortalidade ou na diminuição dos sintomas. A fama de polemista do microbiologista francês autor do estudo, Didier Raoult, do hospital IHU-Méditerranée Infection e da Universidade Aix-Marselha, não empresta muita credibilidade ao trabalho. Entre outras controvérsias, Raoult já havia se posicionado contra a política de vacinação obrigatória.
Segundo Urbano Ferreira, do ICB-USP, mais estudos, com grandes amostras de pacientes de diferentes faixas etárias, são necessários para que se possa determinar com precisão as doses adequadas e a duração média de um possível tratamento para a COVID-19 envolvendo a hidroxicloroquina. “Novas pesquisas são necessárias para estimar os efeitos colaterais associados à administração desses medicamentos em indivíduos com a COVID-19, sobretudo aqueles com quadros mais graves da doença”, destaca o biólogo Cláudio Marinho, também do ICB-USP. Ele lembra que a hidroxicloroquina pode desencadear arritmias cardíacas, o que seria fatal para os pacientes que já se encontram em situação de saúde mais crítica. “Alguns especialistas afirmam que as doses necessárias para conter o SARS-CoV-2 seriam muito altas, o que inviabilizaria seu uso contra a COVID-19”.
Mecanismo de ação
Há algum tempo se sabe que a hidroxicloroquina é eficaz contra vários tipos de vírus, incluindo aqueles da família coronavírus. Seus efeitos, no entanto, restringem-se a ensaios in vitro, em células cultivadas em laboratório. “Nunca se conseguiu reproduzir os mesmos resultados em ensaios in vivo ou clínicos”, afirma Menezes. “Em estudos recentes, o medicamento parece ter se mostrado capaz de reduzir a capacidade do SARS-CoV-2 de se multiplicar dentro de células cultivadas em laboratório”, disse à revista Pesquisa FAPESP a bióloga finlandesa Joy Wolfram, diretora do laboratório de nanomedicina e vesículas extracelulares da Clínica Mayor, nos Estados Unidos. “Mas ainda não se sabe ao certo como o medicamento faz isso e se funciona além dos ensaios in vitro”.
Uma das hipóteses do mecanismo de ação da hidroxicloroquina sobre o novo coronavírus é a de que o medicamento atue no sentido de impedir a síntese da clatrina, proteína que dá forma à membrana que envolve o vírus e o transporta para o citoplasma da célula. “É possível que a cloroquina atue no sentido de comprometer a capacidade da célula de produzir essa proteína e, consequentemente, a membrana que envolve o vírus e o transporta para seu interior”, comentou Wolfram, autora de artigo publicado na Nature Nanotechnology sobre o potencial da hidroxicloroquina contra a COVID-19. Outra hipótese é a de que a hidroxicloroquina interfira na interação entre o vírus e os receptores das células.
Diante de tantas incertezas envolvendo a eficácia da hidroxicloroquina e de outros medicamentos, a OMS lançou no dia 20 de março um estudo global envolvendo pacientes de diversos países para acelerar a coleta e o compartilhamento de dados sobre terapias alternativas que possam ser usadas em pessoas infectadas com o novo coronavírus. O projeto irá focar nos que se mostraram mais promissores até o momento: o remdesivir, o lopinavir e o ritonavir, usados em conjunto contra o vírus HIV, além da cloroquina e da hidroxicloroquina. “Tudo indica que levará algum tempo até que tenhamos um medicamento seguro e eficaz contra a COVID-19”, comenta Menezes. “Isso porque, para ser testado adequadamente, o medicamento terá de passar por bons ensaios clínicos, o que demanda tempo e recursos, humanos e financeiros”.
Referências
- CAO, B. et al. A trial of lopinavir–ritonavir in adults hospitalized with severe Covid-19. The New England Journal of Medicine. mar. 2020.
- GAO, J., TIAN, Z. & YANG, X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of Covid-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. v. 14, n. 1, p. 72-3. mar. 2020.
- GAUTRET, P. et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of Covid-19: Results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents. mar. 2020.
- HU, T. Y., FRIEMAM, M. & WOLFRAM, J. Insights from nanomedicine into chloroquine efficacy against Covid-19. Nature Nanotechnology. mar. 2020.
- WANG, M. et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. v. 30, n. 3, p. 269-71. mar 2020.
