Aprovado medicamento que salva bebês com doença neurodegenerativa fatal

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Cameron, agora com 3 anos de idade, quase morreu quando bebê de atrofia muscular espinhal, mas uma nova droga parece ter preservado os neurônios motores que controlam seus músculos.

Por Meredith Wadman
Publicado na Science Magazine

Quando se trata de Atrofia Muscular Espinhal (AME), há poucos finais felizes, sendo a causa genética mais comum de morte na infância. A doença inexoravelmente destrói os neurônios motores da medula espinhal e tronco cerebral que controlam o movimento, incluindo a deglutição e a respiração. Na sua forma mais grave, a AME mata bebês com cerca de 2 anos, mais comumente sufocando-os. Não existem medicamentos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para a doença. Mas isto, certamente, está prestes a mudar.

Um medicamento inovador que ajuda as células a contornar a falha genética responsável pela AME pode ser aprovado logo neste mês, após resultados fortemente positivos de ensaios clínicos de estágio avançado. Em 7 de novembro, um julgamento sobre a droga, nusinersen, em crianças de 2 a 12 anos que usam cadeiras-de-rodas, foi interrompido com o argumento de que era antiético negar a droga à crianças no nível de controle, dado os resultados positivos nas crianças tratadas. Em agosto, um estudo similar em lactentes foi interrompido pela mesma razão, permitindo que os bebês não tratados em nível de controle começassem a receber o medicamento. E hoje, um artigo publicado no The Lancet forneceu provas biológicas convincentes que o nusinersen está tendo seu efeito desejado nas células do cérebro e da medula espinhal.

“Essas crianças [vítimas] do AME podem morrer. Mas não estão agora morrendo, e sim, essencialmente, no caminho para uma verdadeira cura de uma doença neurológica degenerativa, que é inédita”, diz Jeffrey Rothstein, neurologista da Escola de Medicina Johns Hopkins em Baltimore, Maryland, Que não foi afiliada aos ensaios da droga e não está ligada com qualquer uma das duas empresas envolvidas no seu desenvolvimento: Ionis of Carlsbad, Califórnia, e Biogen of Cambridge, Massachusetts.

A atrofia muscular espinhal afeta entre um em 8000 e um em 12.000 lactentes, e cerca de um em cada 50 adultos são portadores não-afetados. Se ambos os pais são portadores, sua chance de ter um bebê afetado é de 25%. Em crianças afetadas, a proteína produzida pelo gene SMN-1-para “sobrevivência do neurônio-1 motor” é defeituosa ou ausente. Embora as funções da proteína não sejam totalmente compreendidas, o que é certo é que os neurônios motores morrem em sua ausência.

Crianças com formas mais leves de atrofia muscular espinhal podem sobreviver mais tempo, e até mesmo na idade adulta, dependendo de quantas cópias elas carregam de um gene ligeiramente diferente, SMN-2, que produz uma quantidade modesta da mesma proteína, SMN. Mas a forma como as células tipicamente traduzem a sequência de DNA do SMN-2, a maior parte da sua proteína é truncada e é rapidamente degradada.

Em 2003, Adrian Krainer e seu colega de pós-doutorado Luca Caregni, bioquímicos no Cold Sping Harbour Laboratory em Nova York, manipularam uma molécula sintética semelhante ao RNA que, em pratos de laboratório, alterou a transcrição do gene SMN-2 nos RNA mensageiros que, então, se traduziu em proteína – a princípio, isto poderia aumentar a produção da proteína SMN normal, de comprimento completo. A três mil quilômetros de distância, por Isis – agora a renomeada Ionis – um neurocientista chamado Frank Bennett notou o trabalho, publicado na Nature Structural Biology, e chamou Krainer. Sua colaboração levou ao desenvolvimento de nusinersen, um fragmento de RNA modificado chamado de oligonucleótido antisense que intervém no processo de transcrição para garantir que SMN-2 fizesse a proteína SMN de comprimento total.

Após um extenso desenvolvimento pré-clínico e testes, a droga iniciou ensaios em pacientes com AME no final de 2011. Em um ensaio de fase II descrito no The Lancet hoje, Ionis e colaboradores acadêmicos relatam que estenderam a vida útil e melhoraram a função motora de bebês com AME grave, em comparação com os cursos da doença em estudos de história natural de bebês não tratados. Para receber nusinersen, os bebês tiveram que desenvolver sintomas de AME entre 3 semanas e 6 meses de idade; A droga foi injetada no líquido cefalorraquidiano em torno da medula espinhal.

Dos 20 bebês que iniciaram o tratamento no ensaio durante 2014 e 2015, 13 estão vivos e respirando por conta própria hoje, aos 2 e 3 anos de idade. Mesmo que metade dos bebês não tratados com esta forma de AME tenham morrido antes de seus primeiros aniversários. O tratamento não salvou todas as crianças: Uma, de 5 meses de idade, e uma de 11 meses de idade, morreram de infecções respiratórias, e uma de um ano de idade morreu de asfixia; Outra criança morreu da doença com quase 7 meses de idade.

Ainda assim, quando as células cerebrais e da medula espinhal desses bebês foram examinadas na autópsia, havia evidências claras de que os nusinersen enganaram o SMN-2 para produzir muito mais da proteína protetora do neurônio motor, de duas a seis vezes mais. Cópias do RNA mensageiro de SMN foram mais encontradas em amostras de medula espinhal de bebês tratados com nusinersen do que em amostras de autópsia de crianças não tratadas. Estudos teciduais também mostraram que o fármaco tinha sido absorvido em neurônios motores de toda a medula espinhal, e em neurônios e outras células do cérebro, em níveis mais elevados do que os pensados ​​necessários para que a droga fosse eficaz. E havia mais proteína SMN de comprimento total nas cordas espinhais dos bebês tratados do que em bebês não tratados que morreram de atrofia muscular espinhal.

Embora apenas publicado no The Lancet, essas descobertas, desde então, foram ultrapassadas ​​por resultados surpreendentemente positivos dos maiores ensaios da fase III. Em seu anúncio de novembro sobre o segundo julgamento de parada, Ionis e Biogen, que licenciaram o nusinersen e apelidaram de Spinraza, disseram que as crianças tratadas experimentaram uma “melhoria estatística altamente significativa” nas funções motoras em comparação às crianças não tratadas. As empresas usaram um teste estabelecido e amplamente utilizaram de movimentos motores que monitoram ações como sentar, ficar de pé, colocar as mãos na cabeça e tomar medidas.

Stanley Crooke, o CEO da Ionis, está incrivelmente entusiasmado. “Os bebês [com a doença mais grave] estão vivos e, quanto mais tempo tratamos, melhor eles parecem estar”, diz ele. “É um milagre”.

Se os reguladores da droga concordam [com isto] ainda está para ser confirmado. Mas tanto a FDA quanto a Agência Europeia de Medicamentos colocaram o nusinersen na lista de urgência de seus processos para aprovação de drogas. As empresas dizem que estão se preparando para a aprovação FDA da Spinraza, logo neste mês, ou no primeiro trimestre de 2017.

*Update, 23 de Dezembro: A FDA aprovou hoje o uso de nusinersen para tratar atrofia muscular espinhal. Esta história sobre a droga foi originalmente publicada em 6 de dezembro.

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