Imunologia social: o sistema imune que não é composto por células

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Embora o sistema imune que popularmente conhecemos ser composto por células e moléculas, há também outras dimensões que esses podem alcançar, como a de indivíduos realizando o papel imunológico. Ilustração por Dan Page.

“A principal característica de um organismo em uma colônia de formigas é a sua individualidade. Assim como a célula ou uma pessoa, a colônia se comporta como uma unidade individual, mantendo sua identidade no espaço, resistindo a dissoluções e, como regra geral, qualquer tipo de fusão com outras colônias de mesma ou diferente espécie.”

(William Morton Wheeler, 1911)


Soubesse ou não, mas o entomólogo William Morton Wheeler em uma palestra dada no Marine Biological Laboratory em 1910 (publicado em 1911 [1]), havia apresentado um século antes argumentos de que um grande organismo biológico (i.e., a colônia de formigas, chamada por superorganismo) poderia dispor de um sistema imune capaz de perpetuar sua individualidade e proteção contra eventuais patógenos. Naquela época, não foram muitos os que aclamaram ou buscaram investigar tal hipótese. Atualmente, a ciência possui melhor entendimento dos componentes imunológicos e de sua potente influência na evolução e manutenção dos organismos biológicos, assim como sua manifestação fora do nível celular. Esta última será o foco desse artigo. Mas antes, melhor entendermos a visão moderna do sistema imune e como ele pode influenciar na composição do individuo.

O sistema imune, o indivíduo e a quimera

Qual a definição de sistema imune que vem em sua mente? Provavelmente a de defesa contra patógenos, correto? De antemão não está errado, e é uma das terminologias que comumente encontrará em livros, sites e aprenderá no ensino básico e superior. Porém, sugiro começar a considerar em abandonar essa definição incompleta. Hoje, muitos biólogos e filósofos da ciência reconhecem e apresentam dados empíricos que suportam funções mais estritas para o sistema imunológico, ampliando, portanto, sua definição.

Imunologia e individualidade

Além da conhecida função contra doenças e substâncias estranhas, o sistema imune tem um papel crucial na individualidade de um organismo, já que ele é capaz de estabelecer limites ao mesmo [2, 3]. O argumento chave para isso vem do chamado princípio da inclusão, que estabelece o quê o corpo físico de um organismo irá rejeitar ou aceitar [2, 3]. Assim, o sistema imune reconhece o que faz parte do indivíduo e deve permanecer no mesmo, e o que deve ser rejeitado. Por exemplo, já considerou as dificuldades e cuidados que médicos precisam ter para realizar um transplante de tecido ou órgão? A famosa rejeição do paciente receptor advém da resposta autoimune, baseada é claro no princípio da inclusão acima citada. Os autores Gould e Lloyde (1999 [4]) deixam isso bem claro ao estabelecer que “organismos são coerentemente associados no espaço, mantendo-se reconhecíveis por uma forma física, delimitada pela pele, que separa a si próprio do que é do mundo externo… o sistema imune é quem possuí os aparatos para isso, reconhecendo e desarmando transgressores que adentram esse espaço interior”.

Essa frase de Goyld e Lloyde resume o famoso modelo da imunologia, a “self e nonself” (aquilo que é e não é do indivíduo). De acordo com essa teoria, tudo que seja estranho e vem de fora do organismo (nonself) incitará uma resposta imunológica, enquanto aquilo que faz parte do organismo e que não esteja se comportando da maneira ‘correta’ (self) também irá ativar uma resposta imune. Em exemplo, uma vírus ou bactéria pode ser considerado como algo estranho que vem de fora (nonself). Por outro lado, um câncer é composto de células que, embora façam parte do mesmo organismo, não estão se comportando corretamente (self) – ou com semelhança ao resto do padrão celular.

Fora o sistema imune, há uma hipótese alternativa que auxiliaria na delimitação do organismo multicelular, a homogeneidade genética [5]. Ela preza que constituintes do organismo que apresentam o mesmo material genético (são iguais, homogeneas) irão cooperar melhor do que se fossem heterogeneas (geneticamente distintas), já que possuem o mesmo “destino/função”. A separação de células somáticas (ex: aquelas que compõem o tecido da pele) das células germinativas (ex: as células sexuais; gametas) seria um exemplo deste tipo. Não há razões cabíveis para que células da epiderme queiram se diferenciar do todo e ter sua própria capacidade reprodutiva, aumentando o chamado fitness próprio. E mesmo que houvesse tal tentativa de corrupção, o sistema imune possui as conhecidas funções de policiamento/vigilância capazes de combater tais células que queiram se tornar diferentes do todo, ou remover aquelas que sejam tão estranhas (i.e., antígenos, patógenos) [6, 7]. Novamente, trago à tona o exemplo do câncer. Células cancerígenas ativam respostas específicas do sistema imune, as quais, na maioria dos casos, levam em sua destruição. Desta forma, a capacidade imunológica tem papel decisivo na estabilidade e manutenção do organismo, prevenindo conflitos internos e externos.

A quimera

Embora as hipóteses acima sejam bem conhecidas e defendidas por muitos imunologistas e filósofos, a homogeneidade genética é uma das que precisa ser repensada. Por não ser uma condição encontrada na maioria dos seres vivos, essa não deve ser vista como um contribuidor da evolução do indivíduo [7, 8]. A razão para isso é que todo organismo multicelular é heterogêneo por si próprio [9]. Na realidade, quaisquer invertebrados, vertebrados ou plantas abrigam muitas bactérias comensais e simbióticas dentro de si [10]. Portanto, é passível de concluirmos que qualquer organismo biológico é na verdade uma quimera. Muitas bactérias simbiontes que vivem em nosso corpo, por exemplo, apresentam funções indispensáveis na digestao, imunologia e até no desenvolvimento [9]. Não estão presentes por mero acaso, mas sim por serem partes que constituem nós como um todo, um organismo único. E um fato curioso sobre o próprio modelo self/nonself apresentado acima é que o mesmo prediz que muitas bactérias que vivem em nós, por serem diferentes do todo (nonself), deveriam ser radicalizadas pelo sistema imune… mas não é o caso. Esses microrganismos não estão invisíveis para o nosso corpo e nem ao sistema imune, do contrário: estão continuamente em interação [10]. Desta forma, tanto a ambas hipóteses não são determinantes para explicar a individualidade biológica Per se.

Agora, finalmente podemos chegar a uma boa conclusão e definição do que é o sistema imune, e prosseguirmos com o tópico principal deste escrito. O que incita a reação imune não é necessariamente algo geneticamente estranho ao corpo/organismo, mas sim aquilo que apresenta uma aparência incomum do “padrão molecular”. A isso designa-se a hipótese da continuidade [11], sugerindo que qualquer resposta imunológica decorre da detecção de padrões moleculares que sejam muito diferentes daqueles que o sistema interage, sejam eles de origem endógena (do próprio organismo, como células cancerígenas) ou exógena (como o caso de bactérias e fungos patogênicos, parasitas, vírus, etc). Portanto, um organismo multicelular é composto de constituintes heterogêneos, sendo parte desses originários desde o ‘nascimento’ (células), enquanto outros são obtidos ao longo da vida (i.g., bactérias simbiontes), ao qual a unidade e sua coesividade devem ser estabelecidas. E quem estabelecerá isso? O sistema imunológico!

A funcionalidade do sistema imune está além de proteger o indivíduo contra doenças e patógenos. Hoje em dia há uma visão mais branda de sua importância para manter a integridade do organismo, seja para (i) combater potenciais “trapaceiros” endógenos que queiram diferenciar muito do todo (ex: células cancerígenas), ou (i) componentes exógenos que sejam incomuns (ex: bactérias patogênicas). Ele mantém a delimitação física e coesiva entre os componentes do organismo.

Concluindo, a imunidade desempenha um papel aquém da proteção contra doenças. “Ela é um mecanismo crucial na definição de um indivíduo e organismo biológico, seja por delimitar seus limites espaciais (princípio da inclusão) e policiar contra aquilo que seja anormal do padrão interagido (hipótese da continuidade)”. Se refletir bem, verá que o termo generalista de ‘proteção contra doenças’ que tanto sabemos e temos falado, é apenas uma parcela da função do sistema imune para manter a coesividade do organismo. Assim como apresentado no início, o termo não está errado: está apenas incompleto.

O sistema imune composto por indivíduos

Agora que entendemos melhor a funcionalidade do sistema imune, podemos passar adiante de sua relevância em organismos multicelulares para a de superorganismos. Se lembra da frase inicial de William Morton Wheeler? Pois bem, finalmente podemos aprofundá-la.

Um superorganismo é uma reunião de organismos similares que, em conjunto, podem ser considerados como uma única unidade individual. Isso ocorre por alguns aspectos básicos: (i) integração, (ii) coesividade, (iii) divisão de trabalho, e (iv) separação entre castas reprodutivas e não-reprodutivas [12, 13]. Quer um exemplo no reino animal? Wheeler nos concede: uma colônia de formigas. Hoje, aqueles que estudam afundo sobre a evolução da socialidade, consideram as formigas como seres altamente socializados (se comparados com outros: vespas e cupins eusociais), encaixando perfeitamente nos quatro pressupostos acima citados, podendo então ser chamado por superorganismo; algo que em sua natureza e conformação age como uma única coisa… uma entidade individual.

Colônias de insetos compõem uma entidade de indivíduos não-reprodutores (operárias) e indivíduos reprodutores (a rainha e machos). De forma análoga, um corpo humano ou organismo única possui a nível celular componentes somáticos (ex: células da pele) e germinativos (reprodutivos; ex: óvulos ou esperma). Copyright: Current Biology (doi: 10.1016/j.cub.2019.03.035)

Assim como um organismo multicelular, a colônia de formigas também precisa manter sua integridade – seja contra seres externos (i.g., patógenos ou invasores de outras espécies) ou aqueles que compõem a própria colônia (i.g., operárias irmãs). Desta forma, podemos prever que a mesma possuí um sistema imune para si mesma?

Insetos, no geral, apresentam um sistema imune. Obviamente que cada operária que compõe a colônia terá o seu próprio sistema imune celular, mas não é desta imunologia fisiológica e individual que estou me referindo. Sabe-se da existência do sistema imune expressado em um nível superior, além do fisiológico… da colônia [14, 15], e que não é composto por células. Este é feito pelos indivíduos. Imunologia social é o termo dado por Sylvia Cremer e colaboradores (2007 [17]) para o conjunto de mecanismos fisiológicos, comportamentais e organizacionais empregados em conjunto ou individualmente pelas operárias que compõem uma colônia de inseto social. Da mesma forma que comentamos acima, esse sistema imune social tem funções relevantes para manter a colônia íntegra e individual, assim como bem exemplificado pela fala de William Wheeler. Mas quais seriam esses mecanismos? Como essa imunologia sem células é expressada pela colônia?

A hipótese da continuidade para a colônia

Como apresentado no tópico anterior, a hipótese da continuidade prevê que o sistema imune será ativado quando o mesmo detectar diferenças no padrão molecular que ele está acostumado a interagir. Esse processo similar acontece em colônias, já que operárias precisam aprender e constantemente atualizar sua referência do que pertence ou não pertence ao seu grupo. A forma sutil desses insetos em realizarem funções análogas às da hipótese da continuidade do sistema imune celular, é reconhecerem o padrão molecular de todos os indivíduos que compõem o grupo: isto é, identificarem o odor da colônia.

Os chamados hidrocarbonetos de cutícula compõem um odor não-volátil para cada operária [15]; e o mais interessante é que esse odor é específico para cada colônia. Dessa forma, todos membros possuem a mesma identidade molecular, servindo esta como modelo para as operárias fiscalizarem/policiarem o tempo todo a presença de invasores. Quer um exemplo classico disso? Já visualizou diferentes espécies de formigas brigando entre si? Pois bem, isso acontece como uma forma de impedir qualquer tipo de invasão à zonas ou trilhas de forrageio, ou até mesmo que indivíduos de colônias vizinhas tentem entrar na colônia de outras espécies e roubarem recursos. Esse mecanismo é tão colonial-especifico, que mesmo que as operárias sejam da mesma espécie elas ainda não irão se reconhecer como ‘idênticas’ ou ‘irmãs do mesmo lar’, entrando em uma briga até a morte. Aqui, a frase de Wheeler faz bastante sentido: “… resistindo a dissoluções e, como regra geral, qualquer tipo de fusão com outras colônias de mesma ou diferente espécie”. Esse ação de reconhecimento impede que as mesmas fundem ou compartilhem recursos com ninhos vizinhos, mantendo a integridade da respectiva colônia/superorganismo.

Um exemplo de mobilização de formigas vermelhas contra uma operária que invadira o seu território colonial. Esse tipo de reação catastrófica decorre pelas formigas vermelhas não reconhecem o indivíduo preto como colonial; do ponto de vista do sistema imune, seria equivalente a células de defesa atacando uma bactéria ou vírus que não faça parte do organismo.

E quanto aos ‘trapaceiros’ que são da própria colônia? Nós vimos que o sistema imune celular é capaz de monitorar e combater células que, mesmo compartilhando a mesma origem (self), passam a se comportar de forma estranha (ex: células cancerosas). Em insetos socias não há (até onde sabemos) um tipo de ‘tumor’ entre operárias. O mais óbvio e próximo disso seriam aqueles que tentam explorar os recursos da colônia: os parasitas sociais [16]. Nesse caso, espécies irmãs ganham acesso na colônia hospedeira e assumem o controle da reprodução e roubam recursos. Geralmente uma rainha entra na colônia vizinha ao evadir os mecanismos de detecção de hidrocarbonetos, mata a rainha hospedeira (estrangulando-a) e toma o seu lugar. A partir daí passa a colocar ovos que serão cuidados pelas novas enteadas [17]; isso não é tão incomum quanto aparenta.

Mesmo que as operárias na grande maioria dos insetos sociais sejam fêmeas estéreis, em certos casos (ex: abelhas), algumas delas são capazes de reverter seu estado fisiológico de esterilidade e passam a depositar ovos, tentando aumentar seu próprio fitness. Como bem deve saber, esse comportamento dentro da teoria do fitness inclusivo de Hamilton ou da socialidade é considerado como egoísta. Esse é o melhor exemplo de indivíduos da mesma colônia (ou seja, do mesmo organismo) que tentam trapacear, como uma célula cancerígena se reproduzindo desenfreadamente. Obviamente que o sistema imune social combaterá essa ação: o chamado policiamento de operárias (worker policing [18]).

A evitar uma epidemia na colônia: analogias com o sistema imune

Acabamos de ver a hipótese imunológica da continuidade sendo expressa no nível de superorganismo, por complexas e específicas reações comportamentais das operárias. Isso já é de grande ajuda para manter o organismo livre de trapaceiros internos e externos. Mas e quando falamos de doenças? Ou melhor dizendo: microrganismos patogênicos? Essa tem sido um dos principais focos em estudos de imunologia social na última década.

Lembra da hipótese da continuidade do sistema imune celular? Ela prediz que a reação imunológica irá ocorrer contra qualquer coisa, seja de origem endógena ou exógena, com padrão molecular diferente daquele encontrado no organismo. Nas colônias de insetos sociais é muito comum e estudado dezenas de mecanismos comportamentais que as operárias aplicam quando detectam indícios de corpos patogênicos ou indivíduos doentes.

Tentarei ser breve nessa parte. Baseado na figura abaixo, podemos resumir muito bem as estratégias mais comuns encontradas em várias colônias de insetos [14]. Acompanhe:

  • (a) lambedura/grooming: esse comportamento é sem dúvida o mais presente em vários organismos sociais (desde primatas até abelhas). É uma ação simples, embora muitas vezes demorada, de lamber a superfície de um indivíduo semelhante (ou de si próprio, vulgo selfgrooming) para remover particulas estranhas ou patógenos. O material coletado geralmente é filtrado na própria cavidade bucal do inseto, sendo em seguida descartado longe da colônia ou aplicado compostos químicos que inviabilizarão o agente.
  • (b) remoção de cadáveres: essa ação não é só comum nos insetos sociais, mas até nós seres humanos precisamos dar um destino específico para aqueles que falecem. A evitar que o corpo entre em decomposição, ou se o mesmo morreu devido à alguma doença, operárias despojam os cadáveres de suas irmãs nos chamados ‘lixões’; esses são situados longe da colônia, geralmente do lado de fora ou em câmaras restritas.
  • (c) aplicação de compostos químicos: adoramos utilizar desinfetantes e água sanitária para uma melhor desinfecção e limpeza, certo? Até mesmo células do sistema imune celular usam respostas citotóxicas. Alguns insetos sociais usam compostos produzidos por glândulas específicas em seus corpos (ex: glândula metapleural em formigas), e aplicam em si mesmas, em outras operárias ou até no próprio alimento. Em casos específicos, como algumas formigas cortadeiras de folhas (Acromyrmex spp.), bactérias simbiontes que crescem na própria superfície de seu corpo (Pseudonocardia spp.) produzem compostos químicos que inibem a germinação de fungos patogênicos [19].
  • (d) exclusão/distanciamento: se alguém está com gripe a melhor opção é ficar longe, certo? Bom, os insetos também possuem esse comportamento de distanciamento social. É comum que as próprias operárias ao detectarem uma irmã doente passarem a mudar seus comportamentos, excluindo contatos com ela. Em alguns casos, uma delas se sacrifica para remover fisicamente/agressivamente a irmã doente, levando-a para longe. Em outras espécies é comum que o próprio indivíduo enfermo tenha uma ação altruísta, abandonando seu ninho para então se isolar e morrer o mais longe possível das irmãs.
Copyright: Current Opinion in Insect Science (doi: 10.1016/j.cois.2018.03.004)

Conclusões

Lasius neglectus fazendo grooming de uma operária infectada (vermelha).

Mesmo que sejam diferentes em nível de aparência ou organização, organismos e superorganismos possuem grandes semelhantes em suas adaptações evolutivas. A principal delas nós discorremos no texto: o sistema imunológico. O mesmo é hoje em dia hipotetizado para ter uma potente e enraizada função na evolução da multicelularidade e individualidade, e quem sabe até mesmo para o surgimento de organismos mais complexos, como a de uma colônia de formigas [12]. Baseado nas interpretações modernas da imunologia e do conceito ressuscitado de Wheeler, há um potencial crescente de que insetos sociais evoluíram em conjunto com um sistema imune semelhante àquele composto por células. Além da popular função de proteção contra doenças, vimos que o sistema imune é também crucial para a evolução e coesão do organismo, seja ele feito de células ou de indivíduos que vivem agregados em um ninho.

Referências

[1] Wheeler WM (1911) The ant-colony as an organism. J. Morph. 22, 307-325.

[2] Pradeu T (2012) The Limits of the self: Immunology and biological identity. New York: Oxford University Press.

[3] Pradeu T (2011) A mixed self: the role of symbiosis in development. Biol. Theory 6(1).

[4] Gould SJ, Lloyd E (1999) Individuality and adaptation across levels of selection: How shall we name and generalize the unit of Darwinism? Proceedings of the National Academy of Sciences USA 96(21): 11904-11909.

[5] Strassmann JE, Queller DC (2007) Insect societies as divided organisms: the complexities of purpose and cross purpose. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 104, 8619–8626.

[6] Buss L (1987) The evolution of individuality. Princeton: Princeton University Press.

[7] Michod RE (1999) Darwinian dynamics: evolutionary transitions in fitness and individuality, Princeton, Princeton University Press.

[8] Strassmann JE, Queller DC (2004) Genetic conflicts and intercellular heterogeneity. Journal of Evolutionary Biology 17: 1189-1191

[9] Pradeu T (2010) What is an organism? An immunological answer. History and Philosophy of the Life Sciences 32: 247-268.

[10] Garrett WS, Gordon JI, Glimcher LH (2010) Homeostasis and inflammation in the intestine. Cell 140(6): 859–870.

[11] Pradeu T, Carosella ED (2006) The self model and the definition of biological identity in immunology. Biology and Philosophy 21: 235-252.

[12] Pull C, McMahon D (2020) Superorganism immunity: a major transition in immune system evolution. Frontiers in Ecology and Evolution 8:186.

[13] Boomsma JJ, Gawne R (2018) Superorganismality and caste differentiation as points of no return: how the major evolutionary transitions were lost in translation. Biological Reviews 93, 28-54.

[14] Cremer S, Armitage SAO, Schmid-Hempel P (2007) Social immunity. Curr. Biol. 17:R693–702.

[15] Cremer S, Sixt M (2009) Analogies in the evolution of individual and social immunity. Philos Trans Roy Soc B 364:129–142.

[16] Bourke AFG, Franks NR (1995) Social evolution in ants. Princeton, NJ: Princeton University Press.

[17] D’Etorre P, Mondy N, Lenoir A, Errard C (2002) Blending in with the crowd: social parasites integrate into their host colonies using a flexible chemical signature. Proc. R. Soc. B 269, 1911-1918.

[18] Ratnieks FLW, Visscher PK (1989). Worker policing in the honeybeee. Nature 342, 796-797.

[20] Goes AC, Barcoto MO, Kooij PW, Bueno OC, Rodrigues A (2020) How do leaf-cutting ants recognize antagonistic microbes in their fungal crop? Frontiers in Ecology and Evolution 8:95.