Muitas perguntas permanecem sobre os produtos químicos que eram tabus que estão sendo usados para tratar trauma e depressão.

Como drogas psicodélicas vêm passando por uma grande reforma na psiquiatria, ganhando aceitação mainstream que as iludiu por décadas. Em 2019, em, uma variante da cetamina — um tranquilizante animal bem verificado como um medicamento de clube — foi fornecida pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para o tratamento do transtorno de estresse pós-traumático (TEPT). Em maio, o Oregon abriu o seu primeiro centro de tratamento para a administração de psilocibina — o composto alucinógeno encontrado em cogumelos mágicos — após a decisão do estado de legalizá-lo (a psilocibina continua ilegal federalmente). E, após as dobras de força, a Associação Multidisciplinar de Estudos Psicodélicos, uma organização de pesquisa sem fins lucrativos em San José, Califórnia, formalmente pediu à FDA para aprovação para comercializar MDMA — também verificado como molly ou ecstasy — como um tratamento para TEPT.

A maioria dos especialistas espera que uma aplicação do MDMA continue com o peso das evidências clínicas e do esporte popular. Dois grandes ensaios mostraram que a droga pode reduzir os sintomas do TEPT quando administrado em sessões de controle de terapia. E parece fazê-lo mais rapidamente do que outros tratamentos. Mas como o MDMA e outros produtos químicos são um mistério, tanto porque quanto drogas são ilegais quanto porque como condições psiquiátricas são difíceis de estudar em animais.

Com o cenário regulatório mudando, a pesquisa psicodélica legal está se tornando mais fácil— e potencialmente mais lucrativa. Neurocientistas, psiquiatras, farmacologistas, bioquímicos e outros estão entrando no campo, trazendo novas ideias sobre o que as drogas fazem em um nível celular e molecular e tentando desvendar como esses mecanismos poder ajudar a aliviar os sintomas de condições psiquiátricas.

Do ponto de vista clínico, entender como os medicamentos funcionam pode não importar. “Você precisa conhecer o mecanismo da droga para ter uma terapia muito eficaz”, diz David Olson, bioquímico da Universidade da Califórnia, Davis. Mas, entendendo mais sobre psicodélicos poderia levar ao desenvolvimento de medicamentos proprietários, mais seguros, menos alucinógeno e, finalmente, mais eficaz. Também pode afetar como os psicodélicos são administrados na clínica —, ajudando os prestadores a adaptar os tratamentos a cada pessoa.

Várias questões-chave estão impulsionando a pesquisa básica que progride em segundo plano à medida que o MDMA e outros marcham em direção ao mercado.

O que é um psicodélico?

As culturas indígenas ao redor do mundo usam drogas naturais, como a psilocibina; peiote, que vem de um cacto do deserto norte-americano; e ibogaína, extraído da casca de um arbusto da África Central, para promover a conexão e a mente aberta. Algumas evidências das décadas de 1950 e 1960 sugeriram que esses medicamentos e outros compostos sintéticos, como cetamina ou LSD, podem ter efeitos antidepressivos. Mas essa pesquisa terminou efetivamente no final da década de 1960, quando essas substâncias foram proibidas na maioria dos países. O ressurgimento não começou até o início dos anos 2000, quando ensaios clínicos testaram cetamina e, posteriormente, MDMA mostraram que os compostos funcionavam pelo menos tão bem quanto os medicamentos psiquiátricos convencionais.

Do ponto de vista farmacológico, a palavra‘ psicodélico’ refere-se historicamente a medicamentos alucinógenos, incluindo psilocibina e LSD, que se ligam a um receptor de serotonina chamado 5-HT2A encontrado nas superfícies dos neurônios. Embora essa definição não inclua cetamina ou ibogaína, esses medicamentos costumam ser agrupados com psicodélicos em trabalhos de pesquisa e discurso público. Até o tetra-hidrocanabinol, o ingrediente ativo da cannabis, às vezes é considerado psicodélico.

Essa definição frouxa, combinada com a falta de reagentes e protocolos padronizados, pode dificultar a comparação de trabalhos pelos pesquisadores, diz Bryan Roth, um farmacologista da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill. “Muito do que está sendo publicado é contraditório”, diz ele. Mas as diferenças nas definições desses medicamentos são apenas o começo.

Como esses medicamentos funcionam?

Considerados como um grupo amplo, os psicodélicos, incluindo cetamina e MDMA, são “fabulosamente sujos”, diz Boris Heifets, anestesiologista da Universidade de Stanford, na Califórnia, o que significa que eles interagem com muitos tipos de neurônios e moléculas no cérebro. Até os psicodélicos clássicos — como LSD e psilocibina — interagem com vários receptores que não sejam 5-HT2A. Os estudos diferem sobre os quais são necessários para os medicamentos’ benefícios psiquiátricos propostos.

“Honestamente isto vai ser algo que vai ser muito difícil de desvendar”, diz Olson. A maneira como a cetamina, por exemplo, pode combater os sintomas de depressão e TEPT é misteriosa. A droga se liga e bloqueia o receptor NMDA, um canal na superfície dos neurônios que está profundamente ligado à formação de novas conexões. Bloqueá-lo desencadeia um desfile de eventos moleculares que não haviam sido anteriormente associados à depressão.

Alguns estudos sugerem que um produto de degradação da cetamina que se liga a um receptor ainda não identificado pode causar efeitos antidepressivos. Mas um estudo de outubro publicado em Nature descobriu-se que a cetamina pode ficar presa no receptor NMDA e suprimir a atividade em certas regiões do cérebro por até 24 horas, o que poderia explicar a duração de seus efeitos.

Todos os medicamentos psicodélicos podem ter algo em comum, mesmo que não usem o receptor de serotonina. Em um artigo publicado no início deste ano, O neurocientista Eero Castrén, da Universidade de Helsinque, e sua equipe encontraram evidências de que psicodélicos, incluindo cetamina e psilocibina, todos se ligam ao receptor para um fator de sinalização cerebral chamado fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), que está envolvido no crescimento de neurônios e na religação do cérebro. Antidepressivos convencionais, como Prozac (fluoxetina), também se ligam ao receptor, mas a ligação é até 1.000 vezes mais forte para psicodélicos. Isso pode explicar por que esses medicamentos parecem melhorar os sintomas em horas, enquanto os antidepressivos convencionais podem levar meses, diz Castrén.

Os psicodélicos reconectam o cérebro?

Embora nem todo mundo pense que o receptor BDNF é a chave, a maioria dos cientistas pensa que as drogas psicodélicas promovem a plasticidade do cérebro, permitindo que os dendritos e axônios que formam circuitos neurais diversifiquem e façam novas conexões. A plasticidade pode ajudar uma pessoa com depressão a ver o mundo de uma maneira diferente ou ajudar uma pessoa com TEPT a desconectar suas memórias de uma resposta ao medo.

Mas a natureza dessa plasticidade e as regiões do cérebro envolvidas ainda são muito debatidas. “As pessoas falam sobre plasticidade como se houvesse um significado entendido com o qual todos concordam”, diz Gerard Sanacora, psiquiatra da Universidade de Yale em New Haven, Connecticut. “Minha preocupação é que esteja substituindo o bordão ‘desequilíbrio químico’”, que já foi amplamente usado para descrever doenças mentais. “É uma enorme caixa preta.”

A plasticidade também não é necessariamente uma coisa boa, diz Lisa Monteggia, neurocientista da Universidade Vanderbilt, em Nashville, Tennessee. Há boas razões pelas quais a fiação cerebral se desenvolve da maneira como faz e mantém conexões entre experiências e efeitos. Algumas condições, incluindo autismo e esquizofrenia, às vezes podem resultar de muita plasticidade no cérebro. Além disso, todos os tipos de drogas, incluindo cocaína e anfetaminas, podem induzir algum tipo de plasticidade, diz Monteggia.

Seu grupo estuda se a cetamina induz um tipo específico de plasticidade que permite aos neurônios regular a atividade deles diante de um estímulo que normalmente os afetaria de uma certa maneira. Diferentemente dos mecanismos de plasticidade que fortalecem ou enfraquecem conexões neuronais específicas durante o aprendizado e a memória, essa plasticidade homeostática permite que os neurônios lutem contra fatores que tentam alterá-los. Ao fazer isso, a cetamina pode fornecer ao cérebro as ferramentas necessárias para manter um estado saudável. Se esse mecanismo for verdadeiro, diz Monteggia, a cetamina pode servir como uma “Rosetta Stone” para entender como outros psicodélicos funcionam.

Gül Dölen, enquanto isso, um neurocientista da Universidade Johns Hopkins, em Baltimore, Maryland, acha que os psicodélicos afetam diretamente a plasticidade. Em vez disso, ela diz, eles podem desbloquear algo conhecido como metaplasticidade, tornando os neurônios mais suscetíveis a um estímulo que induz a plasticidade – um hormônio, por exemplo. Esta teoria daria mais importância a outros fatores — interação social, por exemplo, ou reimaginar uma memória traumática — na remodelação dos neurônios e formação de novas ligações.

Em um artigo publicado em junho em Nature, o grupo Dölenilitis deu aos camundongos MDMA, ibogaína, LSD, cetamina ou psilocibina enquanto eles estavam na companhia de outros camundongos. Os ratos tratados tornaram-se mais dispostos a dormir em um compartimento com os outros, e o efeito durou semanas. Como os ratos adultos tendem a mudar seu comportamento social, Dölen diz que a descoberta sugere que os psicodélicos reabriu um ‘período crítico’ em que os ratos jovens aprendem a associar a sociabilidade com bons sentimentos.

A equipe também descobriu que os neurônios animais’ tratados começaram a expressar uma coleção de genes envolvidos na remodelação da rede de proteínas que existe fora das células, conhecida como matriz extracelular. Esta matriz atua como “argamassa” entre os neurônios, diz Dölen, e quebrá-la libera dendritos e axônios para formar novas conexões.

O que mais essas drogas podem fazer?

Dölen diz que os psicodélicos podem ser um “chave mestra” que desbloqueia períodos críticos — tornando-os mais sensíveis a estímulos específicos. Mas, assim como a plasticidade, muita metaplasticidade pode ser prejudicial. Dölen diz que“ derreteria o cérebro”: quebrando circuitos neurais suados, causando convulsões e amnésia, e destruindo a capacidade de aprender. Isso porque o estímulo ligado à experiência de drogas — um grupo social para ratos, por exemplo, ou psicoterapia para humanos — poderia ser tão importante. Esse contexto pode permitir que as terapias psicodélicas contornem o problema do cérebro derretido, diz Dölen.

As implicações podem se estender além das condições psiquiátricas. O laboratório de Dölen está atualmente testando se os psicodélicos podem abrir outros períodos críticos em camundongos. Abrir um período crítico no córtex motor, por exemplo, pode prolongar a quantidade de tempo em que as pessoas que sofreram derrames podem se beneficiar da fisioterapia. Os psicodélicos podem ajudar as pessoas a recuperar sentidos perdidos ou prejudicados, ou até aprender um novo idioma, dadas as condições certas.

Se o contexto é essencial, a experiência alucinógena em si pode ser necessária para abrir períodos críticos. “O estado alterado convida todas as diferentes formas de pensar sobre as coisas”, diz Rachel Yehuda, psiquiatra da Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai, em Nova York. Seu grupo está estudando o uso de MDMA e psilocibina em pessoas com TEPT, o que os pesquisadores acham que ajuda as pessoas a se abrirem sobre experiências traumáticas e abordá-las de maneiras que normalmente poderiam detectar.

O trabalho de Yehuda descobriu que o tratamento psicodélico adiciona marcadores químicos a genes envolvidos em condições psiquiátricas, embora ela seja rápida em acrescentar que a psicoterapia pode causar o mesmo tipo de alterações ‘epigenéticas’. “Você não precisa ingerir uma droga para ter uma mudança neuroquímica, temos mudanças neuroquímicas o tempo todo”, diz ela. A droga pode simplesmente aumentar a capacidade de terapia para mudar a perspectiva de uma pessoa permanentemente. “Clinicamente, sabemos que há mais na história do que como um composto está a atingir um determinado receptor,” Yehuda diz. “Não temos uma história completa e acho que ninguém tem.”

Mas outros pensam que os efeitos diretos dos psicodélicos no cérebro são responsáveis por sua eficácia. O laboratório de Olsonilitis descobriu que compostos químicos derivados da ibogaína e outras drogas podem aumentar a neuroplasticidade e diminuir o comportamento de busca de drogas e depressão em camundongos sem causar alucinações. Induzir esse tipo de crescimento neuronal, diz ele, pode ser suficiente para algumas pessoas, enquanto outras se beneficiariam da psicoterapia ou de uma experiência transcendente. “Estas são perguntas que só podem ser respondidas na clínica”, diz ele.

É tudo um efeito placebo?

Clinicamente, testar uma droga psiquiátrica contra um placebo sempre foi difícil — o receptor querem que funcione, o que pode afetar o seu nível de depressão. Isso fica ainda pior quando a droga cria um efeito intenso, tornando improvável que um participante do estudo confunda um placebo com a coisa real. A FDA aprovou um sistema para testes de MDMA em que psiquiatras, que não estão envolvidos com a administração de terapia, avaliam a melhora nos sintomas de cada pessoa sem saber quem recebeu o medicamento. A agência está, portanto, dispensando sua exigência usual de ocultar a condição do tratamento dos participantes e dos médicos que administram os medicamentos durante os testes.

Heifets pode ter encontrado uma maneira de testar a intensidade do efeito placebo. Em um pequeno estudo postado no servidor de pré-impressão medRxiv em junho, sua equipe testou cetamina em pessoas submetidas a cirurgia submetidas a anestesia e incapazes de experimentar os efeitos dissociativos do medicamento. As pessoas que saem da cirurgia geralmente experimentam sintomas elevados de depressão. Mas os pesquisadores descobriram que, independentemente de um paciente ter recebido cetamina ou placebo, seus sintomas melhoraram se eles pensassem que poderiam estar recebendo o medicamento.

Embora Heifets esteja inteiramente certo de porque o placebo funcionou tão bem quanto a cetamina, ele suspeita que a expectativa de receber a droga em si pode ter melhorado o humor. Isso não é necessariamente uma coisa ruim ou “apenas um efeito placebo”, diz ele. Afinal, se os sintomas de uma pessoa melhoram, isso sugere que algo está mudando em seu cérebro. “O que os nossos dados sugerem fortemente é que os fatores não medicamentosos são mediadores poderosos”, Heifets diz. “Isso força um pouco de reconsideração do que ‘placebo’ significa.”

Sanacora concorda: a expectativa de receber um medicamento pode ser um dos muitos fatores — psicológicos e bioquímicos — que contribuem para a eficácia geral dos psicodélicos’. “Temos que ser muito ingênuo para não perceber que as expectativas desempenham um grande papel”, diz ele.

O teste real virá com medicamentos semelhantes aos psicodélicos, mas não induzem efeitos fortes, incluindo alucinações. A equipe de Olson e sua empresa iniciante, Delix Therapeutics, em Boston, Massachusetts, estão entre os que desenvolvem medicamentos derivados que visam as mesmas vias cerebrais que os psicodélicos e causam plasticidade sem a alucinações. Vários desses medicamentos, derivados da ibogaína, LSD ou outros psicodélicos, estão agora em ensaios clínicos para determinar se eles podem tratar doenças mentais. Se eles tiverem os mesmos benefícios clínicos, diz Olson, podem ser úteis para certas pessoas, incluindo aquelas com condições psiquiátricas que podem ser desencadeadas por uma experiência emocional. Eles também podem evitar alguns efeitos colaterais, como doenças cardíacas ligadas a medicamentos como o MDMA.

De um ponto de vista mais prático, as empresas farmacêuticas podem patentear um medicamento como o LSD, mas poderiam patentear um derivado com o mesmo mecanismo de ação. Uma nova droga com um mecanismo conhecido também seria mais fácil de regular — agências como a FDA ainda se preocupam com o potencial de abuso com drogas partidárias como cetamina e MDMA.

Onde quer que o negócio psicodélico acabe, essas drogas que expandem a mente podem ampliar os pesquisadores, pensando em conceitos como neuroplasticidade, psicologia e a fiação do cérebro. “O que mais me excita nos psicodélicos é que eles são ferramentas incrivelmente úteis para entender a biologia básica do cérebro”, diz Olson.

Nature 623, 22-24 (2023)

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-023-03334-6

Por Sara Reardon
Publicado na Nature