Publicado na EurekAlert!
Uma das últimas etapas antes de tratar pacientes com terapias celulares experimentais é confirmar que estas funcionam em macacos. Hoje, 30 de Agosto, cientistas da Universidade de Kyoto, no Japão, reportaram que macacos com sintomas da Doença de Parkinson apresentaram melhora significativa ao longo de 2 anos após terem recebido por transplante neurônios preparados através de células tronco pluripotentes induzidas (iPS). O estudo, que pode ser lido na Nature, é um esperado último passo antes das primeiras terapias baseadas em células iPS para doenças neurodegenerativas.
A doença de Parkinson degenera um tipo específico de célula no cérebro conhecidas como neurônios dopaminérgicos (DA). Já foi reportado que quando os sintomas são detectados, um paciente já perdeu mais da metade dos seus neurônios DA. Diversos estudos mostraram que o transplante de neurônios DA feitos a partir de células fetais pode mitigar a doença. O uso de tecidos fetais é controverso, porém. Por outro lado, células iPS podem ser feitas a partir de sangue ou pele, que é o porque o professor Takahashi, que também é um neurocirurgião especializado na doença de Parkinson, planeja usar neurônios derivados de células iPS para tratar seus pacientes.
“Nossa pesquisa demonstrou que neurônios DA feitos a partir de células iPS são tão bons quanto neurônios feitos a partir de tecido cerebral fetal. Como as células iPS são fáceis de se obter, nós podemos padronizá-las para usar apenas as melhores células iPS para terapia”, disse ele.
Para testar a segurança e eficácia de neurônios DA feitos a partir de células iPS humanas, Tetsuhiro Kikuchi, um neurocirurgião trabalhando no laboratório de Takahashi, transplantou as células nos cérebros dos macacos.
“Nós fizemos neurônios DA a partir de diferentes linhagens de células iPS. Alguns foram feitas com células iPS derivadas de pacientes saudáveis. Outros foram feitos com células derivadas de pacientes com Parkinson”, disse Kikuchi, que adicionou que o método de diferenciação usado para converter células iPS em neurônios é adequado para testes clínicos.
É geralmente assumido que o resultado de uma terapia celular dependerá do número de células transplantadas que sobrevivam, mas Kikuchi descobriu que esse não é o caso. Mais importante que o número de células era a qualidade destas.
“Cada animal recebeu células preparadas de um diferente doador iPS. Nós observamos que a qualidade das células do doador tiveram grande influência sobre a sobrevivência de neurônios DA”, disse Kikuchi.
Para entender o porque, ele procurou por genes que demonstrassem níveis de expressão diferenciais, encontrando 11 genes que pudessem marcar a qualidade dos progenitores. Um destes genes foi o Dlk1.
“Dlk1 é um dos marcadores preditivos de qualidade celular para neurônios DA derivados de células embrionárias e transplantadas em ratos. Nós descobrimos Dlk1 em neurônios DA transplantados em macacos também. Estamos investigando o Dlk1 para avaliar a qualidade das células para aplicações clínicas”.
Outra característica do estudo que se espera que estenda o estudo clínico é o método utilizado para avaliar as células nos cérebros dos receptores. O estudo demonstrou que imagens por ressonância magnética (MRI) e tomografia por emissão de positrões (PET) são opções para avaliar o paciente pós-cirurgia.
“MRI e PET são modalidades não-invasivas de obtenção de imagens. Após o transplante de células, precisamos acompanhar o paciente e observá-lo regularmente. Um método não-invasivo é preferível”, disse Takahashi.
O grupo tem esperanças de conseguir começar a recrutar pacientes para essa terapia baseada em células iPS antes do fim do ano que vem. “Esse estudo é nossa resposta para trazer células iPS para o cenário clínico”, disse Takahashi.
Em um estudo relacionado, o mesmo grupo reportou uma estratégia que melhora a sobrevivência de células transplantadas em macacos. Para que o transplante tenha sucesso, o doador e o paciente precisam ter antígenos de leucócito humano (HLA) compatíveis, para evitar a rejeição do tecido. O equivalente ao HLA em macacos é o MHC, ou Complexo de Histocompatibilidade Maior. Esse estudo, que pode ser lido na Nature Communications, mostra que neurônios dopaminérgicos derivados de células iPS advindas de macacos MHC-compatíveis estimularam muito menos neuroinflamação do que neurônios dopaminérgicos advindos de células iPS de macacos incompatíveis. Essa diferença não eliminou completamente a necessidade de imunosupressores, mas permitiu que sua dosagem fosse reduzida, reduzindo o risco de infecção. Esse achado sugere que a compatibilidade de HLAs para terapias de células iPS ira melhorar o desfecho para pacientes com doenças neurodegenerativas.
“A combinação da compatibilidade do MHC e imunossupressão irá reduzir a dosagem e duração de drogas imunossupressoras e será a melhor estratégia para o transplante”, disse a neurocirurgiã e professora assistente Asuka Morizane.
