Cloroquina e hidroxicloroquina na COVID-19

Por Robin E Ferner
Publicado na The BMJ

O BMJ, em 1925, endossou cautelosamente o tratamento de ouro de Moellgaard para tuberculose¹, embora tenha achado seu raciocínio farmacológico “interessante e instrutivo”². Deveríamos ser igualmente cautelosos quanto aos tratamentos propostos para pessoas infectadas com SARS-CoV-2, o vírus causador da COVID-19. Muitas propostas são baseadas em investigações in vitro, estudos experimentais em animais ou experimentos com intervenções em infecções por outros vírus, sejam semelhantes ao SARS-CoV-2 (por exemplo, SARS-CoV-1) ou não (HIV).

Isso tudo se aplica à cloroquina e à hidroxicloroquina, ambas as 4-aminoquinolinas, que foram sugeridas como possíveis tratamentos para a COVID-19. Atualmente, pelo menos 80 ensaios de cloroquina, hidroxicloroquina ou ambos, às vezes em combinação com outros medicamentos, são registrados em todo o mundo.

A possível atividade das 4-aminoquinolinas na mononucleose infecciosa foi proposta, pela primeira vez, em 1960, antes que sua causa viral fosse conhecida³. Vários ensaios clínicos insatisfatórios se seguiram, alguns com resultados positivos e outros negativos. Em 1967, os autores de um pequeno, mas bem conduzido estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com cloroquina concluíram que “exceto por medidas de suporte, a mononucleose infecciosa é essencialmente intratável”⁴.

Desde então, muitos estudos mostraram que as 4-aminoquinolinas são ativas in vitro contra uma variedade de vírus. Sua eficácia foi atribuída a diferentes mecanismos. Por exemplo, são bases fracas e aumentam o pH endossômico nas organelas intracelulares do hospedeiro, inibindo a fusão autofagossomo-lisossomo e enzimas inativadoras que os vírus exigem para replicação⁵. Eles também podem afetar a glicosilação da enzima conversora de angiotensina-2, o receptor que SARS-CoV- 2 usa para entrar nas células⁶.

Estudos laboratoriais

Em culturas de células e estudos com animais, os efeitos das 4-aminoquinolinas nos vírus da influenza aviária (H5N1)⁷ ao Zika⁸ foram variáveis. Em células infectadas pelo vírus Epstein-Barr, por exemplo, a cloroquina aumentou a replicação viral⁹. Em um estudo, a cloroquina reduziu a transmissão do vírus Zika para a prole de cinco camundongos infectados¹⁰. A cloroquina inibiu a replicação do vírus Ebola in vitro, mas causou um rápido agravamento da infecção por Ebola em porquinhos-da-índia¹¹ e não fez diferença na mortalidade em camundongos e hamsters¹². Na infecção pelo vírus chikungunya, a cloroquina foi ativa em estudos laboratoriais, mas piorou o curso clínico da infecção em chimpanzés¹³.

A tradução do laboratório à clínica também levou a grandes decepções. Por exemplo, a cloroquina inibiu o vírus da dengue em algumas culturas de células¹⁴, mas falhou em reduzir a doença em um estudo randomizado de 37 pacientes¹⁵. E, embora estudos de laboratório sugerissem atividade contra o vírus da influenza, a cloroquina não preveniu a infecção em um grande estudo randomizado¹⁶. A disparidade entre experimentos laboratoriais e clínicos pode ser em parte devido à farmacocinética complexa das 4-aminoquinolinas¹⁷, dificultando a extrapolação das concentrações nos meios de cultura para as doses em humanos¹⁸.

Métodos e relatórios ruins

A hidroxicloroquina e a cloroquina inibem o SARS-CoV-2 in vitro, e um comentário chinês, mencionando 15 ensaios, relatou que: “Até agora, os resultados com mais de 100 pacientes demonstraram que o fosfato de cloroquina é superior ao tratamento controle na inibição da exacerbação de pneumonia”¹⁹, sem fornecer mais detalhes. Uma conta preliminar de um desses estudos, um estudo randomizado controlado por placebo com duas doses diferentes de hidroxicloroquina em 62 pacientes diagnosticados com pneumonia em exames radiológicos, mas sem hipóxia grave, relatou pequenas melhorias na temperatura corporal e tosse no grupo de tratamento com doses mais altas²⁰. No entanto, os parâmetros especificados no protocolo publicado diferiram dos relatados, os resultados no grupo que recebeu doses mais baixas não foram descritos e o estudo parece ter sido interrompido prematuramente²¹.

Um estudo aberto e não randomizado de hidroxicloroquina, publicado em pré-impressão, supostamente apoiou a eficácia em 20 pacientes, mas o desenho do estudo foi ruim e os resultados não foram confiáveis: seis pacientes abandonaram o tratamento (dois por causa da internação em uma unidade de terapia intensiva e um porque ele morreu); a medida de eficácia foi a carga viral, e não um desfecho clínico; e as avaliações foram feitas no dia 6 após o início do tratamento²².

Advogados, incluindo Donald Trump, argumentaram que a hidroxicloroquina é amplamente usada e segura. Agora, seu uso é permitido pela Food and Drug Administration dos EUA²³ e preconizado pelo Conselho Indiano de Pesquisa Médica²⁴. Mas nenhum medicamento é garantido como seguro, e o amplo uso de hidroxicloroquina expõe alguns pacientes a danos raros, mas potencialmente fatais, incluindo graves reações adversas cutâneas²⁵, insuficiência hepática fulminante²⁶, e arritmias ventriculares (principalmente quando prescritas com azitromicina)²⁷; overdose é perigosa e difícil de tratar²⁸.

Precisamos muito de um tratamento eficaz para a COVID-19, mas a prevenção por uma vacina ou tratamento com medicamentos direcionados a estruturas específicas do vírus têm maior probabilidade de sucesso do que medicamentos antigos que podem funcionar em laboratório, mas não possuem dados que apoiam o uso clínico. Nenhuma intervenção deve ser considerada eficaz. Mesmo medicamentos inicialmente apoiados por evidências de eficácia podem mais tarde provar serem mais prejudiciais do que benéficos. Muitos medicamentos foram retirados de circulação devido a reações adversas após a promessa clínica²⁹. Precisamos de melhores ensaios controlados, devidamente alimentados e randomizados, de cloroquina ou hidroxicloroquina. Por enquanto, exceto por medidas de apoio, a infecção pelo SARS-CoV-2 é “essencialmente intratável”.

Referências

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