Experimento com cérebros desenvolvidos em laboratório reverte efeitos do gene ligado ao autismo

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Diferenças na síndrome de Pitt-Hopkins (direita) e um organoide do estudo de controle (esquerda). Créditos: Papes et al., Nature Communications, 2022.

Por Mike McRae
Publicado na ScienceAlert

Cientistas descobriram mudanças na estrutura neurológica que podem estar subjacentes ao transtorno do espectro do autismo conhecido como síndrome de Pitt Hopkins, graças à ajuda de cérebros desenvolvidos em laboratório a partir de células humanas.

Além disso, os pesquisadores conseguiram recuperar funções genéticas perdidas por meio do uso de duas estratégias diferentes de terapia genética – sugerindo a possibilidade de tratamentos que um dia poderiam dar aos portadores da doença novas opções para melhorar sua qualidade de vida.

A síndrome de Pitt Hopkins é uma condição do neurodesenvolvimento decorrente de uma mutação em um gene de gerenciamento de DNA chamado fator de transcrição 4 (TCF4). Classificada no espectro do autismo devido ao seu severo impacto nas habilidades motoras e na integração sensorial, é uma condição complexa que se apresenta com uma gama de gravidades.

Além disso, as alterações no gene TCF4 estão associadas a outras formas de autismo e diversas condições de desenvolvimento neurológico, incluindo esquizofrenia.

Apesar de seu claro significado no desenvolvimento do nosso cérebro, sabemos surpreendentemente pouco sobre os mecanismos do gene, seja em suas formas típicas ou mutantes.

Pesquisadores da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), em São Paulo, e da Universidade da Califórnia em San Diego (UC San Diego), nos EUA, pretendiam mudar isso estudando o funcionamento dos genes em um ambiente o mais próximo possível de um cérebro em desenvolvimento.

Células da pele retiradas de voluntários com diagnóstico de síndrome de Pitt Hopkins foram reprogramadas em células-tronco que formaram as bases de uma massa semelhante ao cérebro, chamada organoide cortical cerebral.

Os organoides são versões simplificadas de um cérebro real, incapazes de realizar todas as funções esperadas de um órgão real. No entanto, eles ajudam os pesquisadores a estudar aspectos do cérebro, demonstrando características como a ordem do desenvolvimento dos tecidos e a cascata de processos químicos que podemos ver em um feto em crescimento.

Ao estudar o progresso dos tecidos com as versões mutantes do TCF4 retiradas de indivíduos com síndrome de Pitt Hopkins e compará-los com tecidos com genes TCF4 mais típicos, os pesquisadores puderam mapear mudanças na estrutura e operação dos tecidos.

“Mesmo sem um microscópio, você poderia dizer qual organoide cerebral tinha a mutação”, disse o pediatra Alysson R. Muotri, da UC San Diego.

As massas criadas com genes TCF4 atípicos eram visivelmente menores do que os organoides de controle, por um lado, com alguns mostrando uma distorção polarizada em sua estrutura geral.

Os pesquisadores também descobriram que a versão do gene responsável pela síndrome de Pitt Hopkins congela as células progenitoras que dão origem a diferentes tipos de neurônios, prejudicando sua capacidade de diversificação.

Isso resulta em uma redução na quantidade de neurônios no córtex, bem como uma queda em sua atividade – dois fatores que podem ajudar a explicar as diferenças mais profundas em cérebros com autismo ou esquizofrenia.

Parte da causa dessa queda na diferenciação neural parece ser uma queda em um tipo específico de sinalização que ocorre através das membranas celulares.

Ao sustentar artificialmente esse sinal por meio de produtos farmacêuticos direcionados, os pesquisadores descobriram que poderiam devolver pelo menos parte da diversidade neural e da atividade elétrica às áreas corticais dos organoides.

A correção genética das mutações do TCF4 nos tecidos também reverteu os efeitos da mutação, tornando os organoides construídos a partir de voluntários com síndrome de Pitt Hopkins mais semelhantes aos organoides de controle.

“O fato de podermos corrigir esse gene e todo o sistema neural se restabelecer, mesmo em nível funcional, é incrível”, disse Muotri.

É uma pequena informação chave que pode um dia levar a algumas terapias revolucionárias, embora esse dia ainda esteja longe.

Os organoides não são cérebros totalmente funcionais, deixando muito espaço para fatores negligenciados que podem complicar as coisas.

E mais importante, é que condições como autismo e esquizofrenia só se tornam evidentes após o nascimento. Sem saber como as mudanças na diferenciação e atividade nervosa afetam a função de um cérebro mais completo, é impossível saber o valor de terapias como essas.

Mas, embora seja um pequeno passo para entender como alguns distúrbios do neurodesenvolvimento se desenvolvem, também é um avanço que pode dar às pessoas afetadas pelo gene mutante uma escolha sobre como gerenciar seu bem-estar.

“Para essas crianças e seus entes queridos, qualquer melhora na função motora cognitiva e na qualidade de vida valeria a pena tentar”, disse Muotri.

Esta pesquisa foi publicada na Nature Communications.