Dois cientistas ganharam o Prémio Nobel de Medicina na segunda-feira pelas descobertas que permitiram a criação de vacinas de mRNA contra a COVID-19 e que poderão ser utilizadas para desenvolver outras vacinas no futuro.
A húngara-americana Katalin Karikó e o americano Drew Weissman foram citados por contribuírem “para a taxa sem precedentes de desenvolvimento de vacinas durante uma das maiores ameaças à saúde humana nos tempos modernos”, segundo o painel que atribuiu o prêmio em Estocolmo.
Para que serve o Prêmio Nobel?
O painel disse que as “descobertas inovadoras da dupla mudaram fundamentalmente nossa compreensão de como o mRNA interage com nosso sistema imunológico”.
Tradicionalmente, a produção de vacinas exigia o cultivo de vírus ou pedaços de vírus e sua purificação antes das próximas etapas de preparação das injeções. A abordagem do RNA mensageiro começa com um trecho de código genético que contém instruções para a produção de proteínas. Escolha a proteína do vírus certa para atingir e o corpo se transformará em uma minifábrica de vacinas.
Karikó, professor da Universidade de Szeged, na Hungria, e professor adjunto da Universidade da Pensilvânia, e Weissman, da Universidade da Pensilvânia, descobriram uma pequena modificação nos blocos de construção do RNA que o tornou furtivo o suficiente para passar pelas defesas imunológicas.
Karikó, 68 anos, é a 13ª mulher a ganhar o Prêmio Nobel de medicina. Ela foi vice-presidente sênior da BioNTech, que fez parceria com a Pfizer para fabricar uma das vacinas COVID-19. Ela e Weissman, 64 anos, professor e diretor do Penn Institute for RNA Innovations, se conheceram por acaso na década de 1990, enquanto fotocopiavam artigos de pesquisa, segundo o Penn Today, o site de notícias da universidade.
Por que as vacinas mRNA importam?
Paul Hunter, professor de medicina na Universidade de East Anglia, na Grã-Bretanha, descreveu as vacinas de mRNA como uma “virada de jogo” ao ajudar a encerrar a pandemia do coronavírus, creditando às vacinas o salvamento de milhões de vidas.
“Se não fosse pela tecnologia de mRNA, a COVID teria sido muito pior”, disse ele. “As vacinas em geral foram o ponto de virada na desaceleração da COVID e as vacinas de mRNA foram muito melhores do que todas as outras”, disse ele, observando que a principal vacina utilizada no Reino Unido, fabricada pela AstraZeneca, quase não é mais utilizada.
“Provavelmente só agora estaríamos saindo das profundezas da COVID sem as vacinas de mRNA”, disse Hunter.
Bharat Pankhania, especialista em doenças infecciosas da Universidade de Exeter, disse que uma grande vantagem da tecnologia mRNA é que as vacinas podem ser produzidas em quantidades extremamente grandes, uma vez que os seus principais componentes são produzidos em laboratórios.
Pankhania previu que a tecnologia utilizada nas vacinas poderia ser usada para refinar vacinas para outras doenças como o Ébola, a malária e a dengue, e também poderia ser usada para criar vacinas que imunizassem as pessoas contra certos tipos de cancro ou doenças auto-imunes como lúpus.
“É possível que possamos vacinar as pessoas contra proteínas anormais do câncer e fazer com que o sistema imunológico as ataque depois de receber uma injeção direcionada de mRNA”, explicou ele. “É uma tecnologia muito mais direcionada do que a disponível anteriormente e pode revolucionar a forma como lidamos não apenas com surtos, mas também com doenças não transmissíveis”.
A membro do Comitê Nobel, Gunilla Karlsson Hedestam, disse que o prêmio poderia ajudar de alguma forma a resolver as preocupações dos céticos sobre a velocidade com que as vacinas COVID-19 foram desenvolvidas.
Ela disse que o prêmio destaca “as décadas de pesquisa básica que estão por trás desse tipo de trabalho”.
Peter Maybarduk, diretor do programa de Acesso a Medicamentos do grupo de defesa Public Citizen, de Washington, saudou o reconhecimento das vacinas de mRNA, mas disse que o prêmio também deveria ser profundamente embaraçoso para os países ocidentais.
“Esta é uma tecnologia que deveria estar disponível para toda a humanidade, mas estava quase exclusivamente disponível apenas nos países mais ricos do mundo”, disse ele, acrescentando que grande parte do financiamento que levou ao desenvolvimento da tecnologia de mRNA veio de entidades públicas como os fundos nos EUA
Embora as vacinas de mRNA tenham sido amplamente utilizadas na América do Norte e em toda a Europa para acabar com a COVID-19, apenas um pequeno número de vacinas foi disponibilizado aos países mais pobres meses após o início da vacinação nos países ricos.
Como reagiram Karikó e Weissman?
“O futuro é tão incrível”, disse Weissman. “Há anos que pensamos em tudo o que poderíamos fazer com o RNA e agora está aqui.”
Karikó disse que seu marido foi o primeiro a atender a ligação da manhã, entregando-a a ela para saber da novidade. “Eu não pude acreditar”, disse ela. “Fiquei muito surpreso. Mas estou muito feliz.”
Antes da COVID-19, as vacinas de mRNA já estavam a ser testadas para outras doenças como o zika, a gripe e a raiva – mas a pandemia trouxe mais atenção para esta abordagem, disse Karikó.
“Já havia ensaios clínicos antes da COVID, mas as pessoas não sabiam”, disse ela.
A família de Karikó conhece grandes honrarias. Sua filha, Susan Francia, é dupla medalhista de ouro olímpica no remo, competindo pelos Estados Unidos.
O prêmio traz uma quantia em dinheiro de 11 milhões de coroas suecas (US$ 1 milhão) – proveniente de um legado deixado pelo criador do prêmio, o inventor sueco Alfred Nobel. Os laureados são convidados a receber seus prêmios em cerimônias no dia 10 de dezembro, aniversário da morte do Nobel.
Os anúncios do Nobel continuam com o prêmio de física na terça-feira, o de química na quarta e o de literatura na quinta. O Prêmio Nobel da Paz será anunciado na sexta-feira e o prêmio de economia em 9 de outubro.
O anúncio do Comitê Nobel:
A Assembleia Nobel do Karolinska Institutet decidiu hoje atribuir o Prémio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2023 conjuntamente a
Katalin Karikó e Drew Weissman
por suas descobertas sobre modificações de bases de nucleosídeos que permitiram o desenvolvimento de vacinas de mRNA eficazes contra COVID-19.
As descobertas dos dois laureados com o Nobel foram fundamentais para o desenvolvimento de vacinas de mRNA eficazes contra a COVID-19 durante a pandemia que começou no início de 2020. Através das suas descobertas inovadoras, que mudaram fundamentalmente a nossa compreensão de como o mRNA interage com o nosso sistema imunitário, os laureados contribuíram à taxa sem precedentes de desenvolvimento de vacinas durante uma das maiores ameaças à saúde humana nos tempos modernos.
Vacinas antes da pandemia
A vacinação estimula a formação de uma resposta imune a um determinado patógeno. Isto dá ao corpo uma vantagem na luta contra doenças, no caso de uma exposição posterior. As vacinas baseadas em vírus mortos ou enfraquecidos estão disponíveis há muito tempo, exemplificadas pelas vacinas contra a poliomielite, o sarampo e a febre amarela. Em 1951, Max Theiler recebeu o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina pelo desenvolvimento da vacina contra a febre amarela.
Graças ao progresso da biologia molecular nas últimas décadas, foram desenvolvidas vacinas baseadas em componentes virais individuais, em vez de vírus inteiros. Partes do código genético viral, geralmente codificando proteínas encontradas na superfície do vírus, são usadas para produzir proteínas que estimulam a formação de anticorpos bloqueadores do vírus. Exemplos são as vacinas contra o vírus da hepatite B e o papilomavírus humano. Alternativamente, partes do código genético viral podem ser movidas para um vírus portador inofensivo, um “vetor”. Este método é usado em vacinas contra o vírus Ebola. Quando as vacinas vetoriais são injetadas, a proteína viral selecionada é produzida nas nossas células, estimulando uma resposta imunitária contra o vírus alvo.
A produção de vacinas completas baseadas em vírus, proteínas e vetores requer cultura celular em larga escala. Este processo que exige muitos recursos limita as possibilidades de produção rápida de vacinas em resposta a surtos e pandemias. Portanto, os pesquisadores há muito que tentam desenvolver tecnologias de vacinas independentes da cultura celular, mas isto revelou-se um desafio.
Vacinas de mRNA: uma ideia promissora
Nas nossas células, a informação genética codificada no DNA é transferida para o RNA mensageiro (mRNA), que é usado como modelo para a produção de proteínas. Durante a década de 1980, foram introduzidos métodos eficientes para produção de mRNA sem cultura celular, chamados de transcrição in vitro. Este passo decisivo acelerou o desenvolvimento de aplicações da biologia molecular em diversos campos. As ideias de utilização de tecnologias de mRNA para fins terapêuticos e de vacinas também decolaram, mas havia obstáculos pela frente. O mRNA transcrito in vitro foi considerado instável e difícil de entregar, exigindo o desenvolvimento de sofisticados sistemas lipídicos transportadores para encapsular o mRNA. Além disso, o mRNA produzido in vitro deu origem a reações inflamatórias. O entusiasmo pelo desenvolvimento da tecnologia de mRNA para fins clínicos foi, portanto, inicialmente limitado.
Esses obstáculos não desanimaram a bioquímica húngara Katalin Karikó, que se dedicou ao desenvolvimento de métodos para usar o mRNA na terapia. Durante o início da década de 1990, quando era professora assistente na Universidade da Pensilvânia, ela permaneceu fiel à sua visão de realizar o mRNA como terapêutico, apesar de encontrar dificuldades em convencer os financiadores da pesquisa sobre a importância do seu projeto. Um novo colega de Karikó em sua universidade foi o imunologista Drew Weissman. Ele estava interessado em células dendríticas, que têm funções importantes na vigilância imunológica e na ativação de respostas imunes induzidas por vacinas. Estimulada por novas ideias, logo começou uma colaboração frutífera entre os dois, concentrando-se em como os diferentes tipos de RNA interagem com o sistema imunológico.
A descoberta
Karikó e Weissman notaram que as células dendríticas reconhecem o mRNA transcrito in vitro como uma substância estranha, o que leva à sua ativação e à liberação de moléculas sinalizadoras inflamatórias. Eles se perguntaram por que o mRNA transcrito in vitro foi reconhecido como estranho, enquanto o mRNA de células de mamíferos não deu origem à mesma reação. Karikó e Weissman perceberam que algumas propriedades críticas devem distinguir os diferentes tipos de mRNA.
O RNA contém quatro bases, abreviadas A, U, G e C, correspondendo a A, T, G e C no DNA, as letras do código genético. Karikó e Weissman sabiam que as bases do RNA de células de mamíferos são frequentemente modificadas quimicamente, enquanto o mRNA transcrito in vitro não o é. Eles se perguntaram se a ausência de bases alteradas no RNA transcrito in vitro poderia explicar a reação inflamatória indesejada. Para investigar isso, eles produziram diferentes variantes de mRNA, cada uma com alterações químicas únicas em suas bases, que entregaram às células dendríticas. Os resultados foram surpreendentes: a resposta inflamatória foi quase abolida quando modificações de base foram incluídas no mRNA. Esta foi uma mudança de paradigma na nossa compreensão de como as células reconhecem e respondem a diferentes formas de mRNA. Karikó e Weissman compreenderam imediatamente que a sua descoberta tinha um significado profundo para a utilização do mRNA como terapia. Estes resultados seminais foram publicados em 2005, quinze anos antes da pandemia da COVID-19.
Em estudos adicionais publicados em 2008 e 2010, Karikó e Weissman mostraram que a entrega de mRNA gerado com modificações de base aumentou acentuadamente a produção de proteínas em comparação com o mRNA não modificado. O efeito foi devido à redução da ativação de uma enzima que regula a produção de proteínas. Através das suas descobertas de que as modificações de base reduziram as respostas inflamatórias e aumentaram a produção de proteínas, Karikó e Weissman eliminaram obstáculos críticos no caminho para as aplicações clínicas do mRNA.
As vacinas de mRNA teve seu potencial reconhecido
O interesse pela tecnologia de mRNA começou a aumentar e, em 2010, várias empresas trabalhavam no desenvolvimento do método. Foram procuradas vacinas contra o vírus Zika e MERS-CoV; este último está intimamente relacionado ao SARS-CoV-2. Após o início da pandemia de COVID-19, duas vacinas de mRNA com base modificada que codificam a proteína de superfície SARS-CoV-2 foram desenvolvidas em velocidade recorde. Foram relatados efeitos protetores de cerca de 95% e ambas as vacinas foram aprovadas já em dezembro de 2020.
A impressionante flexibilidade e rapidez com que as vacinas mRNA podem ser desenvolvidas abrem caminho à utilização da nova plataforma também para vacinas contra outras doenças infecciosas. No futuro, a tecnologia também poderá ser usada para fornecer proteínas terapêuticas e tratar alguns tipos de câncer.
Várias outras vacinas contra o SARS-CoV-2, baseadas em diferentes metodologias, também foram rapidamente introduzidas e, em conjunto, foram administradas globalmente mais de 13 bilhões de doses de vacinas contra a COVID-19. As vacinas salvaram milhões de vidas e preveniram doenças graves em muitas mais, permitindo que as sociedades se abrissem e regressassem às condições normais. Através das suas descobertas fundamentais sobre a importância das modificações de bases no mRNA, os laureados com o Nobel deste ano contribuíram criticamente para este desenvolvimento transformador durante uma das maiores crises de saúde do nosso tempo.
Principais publicações
Karikó, K., Buckstein, M., Ni, H. e Weissman, D. Supressão de reconhecimento de RNA por receptores semelhantes a Toll: O impacto da modificação de nucleosídeos e a origem evolutiva do RNA. Imunidade 23, 165–175 (2005).
Karikó, K., Muramatsu, H., Welsh, FA, Ludwig, J., Kato, H., Akira, S. e Weissman, D. A incorporação de pseudouridina em mRNA produz um vetor não imunogênico superior com maior capacidade de tradução e estabilidade biológica. Mol Ther 16, 1833–1840 (2008).
Anderson, BR, Muramatsu, H., Nallagatla, SR, Bevilacqua, PC, Sansing, LH, Weissman, D. e Karikó, K. A incorporação de pseudouridina no mRNA aumenta a tradução diminuindo a ativação de PKR. Ácidos Nucleicos Res. 38, 5884–5892 (2010).
Katalin Karikó nasceu em 1955 em Szolnok, Hungria. Ela recebeu seu doutorado. da Universidade de Szeged em 1982 e realizou pesquisa de pós-doutorado na Academia Húngara de Ciências em Szeged até 1985. Ela então conduziu pesquisa de pós-doutorado na Temple University, Filadélfia, e na Universidade de Ciências da Saúde, Bethesda. Em 1989, foi nomeada professora assistente na Universidade da Pensilvânia, onde permaneceu até 2013. Depois disso, tornou-se vice-presidente e posteriormente vice-presidente sênior da BioNTech RNA Pharmaceuticals. Desde 2021, ela é professora na Universidade de Szeged e professora adjunta na Perelman School of Medicine da Universidade da Pensilvânia.
Drew Weissman nasceu em 1959 em Lexington, Massachusetts, EUA. Ele recebeu seu MD, Ph.D. formou-se pela Universidade de Boston em 1987. Ele fez seu treinamento clínico no Beth Israel Deaconess Medical Center na Harvard Medical School e fez pesquisa de pós-doutorado no National Institutes of Health. Em 1997, Weissman estabeleceu seu grupo de pesquisa na Perelman School of Medicine da Universidade da Pensilvânia. Ele é professor da família Roberts em pesquisa de vacinas e diretor do Penn Institute for RNA Innovations.
Traduzido por Mateus Lynniker de MedicalXpress
