Esse artigo tem a intenção de localizar historicamente a psicocirurgia, descrevendo seu passado, incluindo o que a transformou em uma prática considerada desumana (a lobotomia); seu presente e suas aplicações, assim como atual ética para uso dos procedimentos; e o seu futuro, descrevendo as práticas que podem vir a refinar ou substituir tais cirurgias. Também levanta questões muito importantes sobre validade das pesquisas, como a inexistência de meta-análises sobre os procedimentos, e como se valida tais práticas, as quais que se impossibilitam de serem postas a testes de grandes grupos.
Por George A. Mashour, Erin E. Walker e Robert L. Martuza
Publicado na Brain Research Reviews
Resumo
A psicocirurgia, tratamento neurocirúrgico do transtorno psiquiátrico, tem uma história que remonta à antiguidade e envolve todas as neurociências clínicas. Esta revisão discute a história da psicocirurgia, seu desenvolvimento no século XIX e as condições de seu uso e abuso no século XX, com um foco particular na lobotomia frontal. A transição para a era moderna da psicocirurgia é discutida, assim como a neurobiologia subjacente aos procedimentos psicocirúrgicos atuais. São descritas as técnicas de cingulotomia estereotáxica, capsulotomia, tractotomia subcaudal e leucotomia límbica, bem como suas indicações e efeitos colaterais. Devido ao abuso da psicocirurgia no passado, os procedimentos estão atualmente sob estrito controle, e o exemplo do Comitê de Cingulotomia no Hospital Geral de Massachusetts é discutido. Finalmente, futuras direções da psicocirurgia e terapias somáticas são exploradas, incluindo estimulação magnética transcraniana, estimulação do nervo vago, estimulação cerebral profunda, terapia gênica e terapia com células-tronco. Em resumo, esta revisão fornece uma introdução concisa, porém abrangente, à história, à prática atual e às tendências futuras da neurocirurgia para transtornos psiquiátricos.
1. Introdução
O tratamento neurocirúrgico do transtorno psiquiátrico tem uma história rica, complexa e controversa, envolvendo todas as neurociências clínicas. As origens da psicocirurgia serão traçadas desde a antiguidade, com uma perspectiva histórica mais recente desenvolvida a partir de meados do século XIX e a gênese da correlação cérebro-comportamento. A partir deste trabalho de base, serão discutidas as inovações de pioneiros da psicocirurgia, como Gottlieb Burckhardt, Egas Moniz e Walter Freeman. A ascensão e queda da lobotomia frontal serão enfatizadas, assim como a transição para a era moderna dos procedimentos psicocirúrgicos. A discussão do estado atual da psicocirurgia envolverá a descrição de quatro procedimentos principais: cingulotomia anterior, tractotomia subcaudal, leucotomia límbica e capsulotomia. As indicações, segurança e eficácia desses procedimentos serão discutidas, bem como a neurociência cognitiva subjacente à sua abordagem. As tendências futuras dos procedimentos psicocirúrgicos serão descritas: estimulação do nervo vago, estimulação cerebral profunda, terapia gênica e terapia celular, bem como a terapia alternativa de estimulação magnética transcraniana.
2. As origens da psicocirurgia
As origens da psicocirurgia podem ser atribuídas à antiguidade através da prática de trefinação, o procedimento de craniotomia com a serra cilíndrica denominada trefina. No local de enterro de Ensisheim, na França, foi identificado um crânio trefinado que a datação do carbono remete ao período neolítico da idade da pedra, ou aproximadamente 5100 aC [1]. A evidência de uma cura adequada e a estimativa de um tempo de vida relativamente longo do indivíduo sugerem uma origem cirúrgica e não traumática da ferida. Independentemente da validade dessa interpretação, a literatura sobre trefinação para o alívio de sintomas neuropsiquiátricos, incluindo transtornos afetivos e psicóticos, pode ser datada de 1500 aC [4]. Assim, a história da psicocirurgia é tão antiga quanto a história registrada do próprio transtorno psiquiátrico.
A base para a era moderna da psicocirurgia, no entanto, foi estabelecida no século XIX durante uma era de investigação neurocientífica caracterizada pela correlação cérebro-comportamento. A correlação clínico-patológica de insultos neurológicos forneceu uma visão crítica dos substratos neuroanatômicos de funções cognitivas superiores, como a linguagem, mais notavelmente as afasias descritas por Broca e Wernicke [13,94]. Há pouca dúvida, no entanto, de que a experiência mais famosa da natureza nas neurociências cognitivas ocorreu em 13 de setembro de 1848 para um trabalhador da ferrovia de Vermont chamado Phineas Gage. A estranha explosão naquele dia resultou em um bastão de 109 cm de comprimento, 3 cm de espessura e ponta fina sendo disparado em sua órbita ocular, atravessando seu cérebro, seu crânio e continuando pelo ar. As consequências foram notáveis: para surpresa de todos ele rapidamente recuperou a consciência e sobreviveu à explosão. Mais importante, no entanto, ele foi transformado de um cidadão inteligente e honesto em um vagabundo desinibido. Seu médico, Dr. John Harlow [34], notou a ruptura do equilíbrio entre sua faculdade intelectual e propensões animais, mas seus amigos foram talvez mais eloquentes quando disseram que o “Gage não era mais o Gage”. Quase 150 anos depois, Damasio et al. [21] publicaram um estudo do crânio de Gage, propondo uma trajetória de lesão através da porção ventromedial do córtex pré-frontal, e correlacionaram a sintomatologia com um grupo de pacientes com neuropatologia similar.
O nascimento da psicocirurgia moderna é atribuído ao psiquiatra suíço Gottlieb Burckhardt. Influenciado pelo clima de correlação cérebro-comportamento na segunda metade do século XIX e, em particular, a demonstração por Mairet de giros temporais hipertróficos em pacientes esquizofrênicos [54], ele realizou os primeiros procedimentos psicocirúrgicos da era moderna em 1888. O processo envolveu a excisão do cérebro (chamada de “topectomia”) em múltiplos pontos nos córtices frontal, parietal e temporal. Os resultados dos seis casos variaram de sucesso (em três pacientes) a falha (em um caso fatal). Obviamente os critérios de sucesso pós-operatório foram ambíguos, uma dificuldade de avaliação que historicamente tem atormentado a psicocirurgia. A inovação psicocirúrgica de Burckhardt não foi recebida favoravelmente na Suíça, e ele abandonou este projeto após a publicação de seus resultados em 1891 [14,39]. Apesar da fama de Egas Moniz e da infâmia de Walter Freeman, Gottlieb Burckhardt desfruta da distinção de ser o fundador da psicocirurgia.
As primeiras décadas do século XX viram um interesse contínuo no comportamento do cérebro e na correlação clinicopatológica, e uma variedade de terapias somáticas e neurocirúrgicas para transtornos psiquiátricos estavam sendo exploradas. É importante notar, no entanto, que essas primeiras décadas aprofundaram um cisma entre os campos da neurologia e da psiquiatria que deveria atingir seu ápice com a era da psicanálise freudiana [74]. Neurologia e psiquiatria – que eram historicamente unificadas – tornaram-se conceitualmente, academicamente, clinicamente e fisicamente isoladas umas das outras. Na época da Segunda Guerra Mundial, a psiquiatria havia minimizado a importância das teorias biológicas e abordagens para o transtorno mental. Assim, não surpreende que muitas das chamadas terapias somáticas desenvolvidas no início do século XX tenham se originado de neurologistas e neurocirurgiões, em vez de psiquiatras. Essas terapias somáticas incluíam psicocirurgia, terapia convulsiva, hidroterapia e terapia de choque insulínico. Após o tempo de Burckhardt, os neurocirurgiões continuaram a investigação da ablação do lobo frontal. O neurocirurgião estoniano Puusepp [76] realizou lobotomias frontais com pouco sucesso, enquanto outros luminares neurocirúrgicos como Penfield [73] descreveram o alívio da sintomatologia psiquiátrica após a ressecção de tumores, abscessos e outras lesões cerebrais. O trabalho de Fulton e Jacobsen [32] forneceu uma base fundamental sobre a qual a prática da psicocirurgia cresceu. No Segundo Congresso Mundial de Neurologia, em 1935, eles apresentaram dados sobre mudanças comportamentais calmantes associadas à ressecção de áreas de associação do córtex frontal. Foi nesta reunião que o famoso neurologista português Egas Moniz – para grande surpresa dos participantes – sugeriu a ablação do córtex frontal em humanos com transtornos psiquiátricos.
3. A ascensão e a queda da lobotomia frontal
Foi a influência de Moniz, um neurologista carismático que também foi o decano de medicina da Universidade de Lisboa, que galvanizou o campo da psicocirurgia. Foi Moniz quem, de fato, cunhou o termo psicocirurgia, um termo que hoje é frequentemente substituído por “neurocirurgia funcional para o transtorno psiquiátrico.” Seguindo o trabalho de Fulton e Jacobsen, Moniz formulou a hipótese de que seria necessário interromper as fibras eferentes e aferentes do lobo frontal para que o procedimento fosse eficaz. Seu colega neurocirurgião Almeida Lima realizou a primeira série de cirurgias experimentais com a injeção de etanol [63,64]. O procedimento evoluiu com o uso de uma haste que tinha uma alça de arame retrátil que poderia ser inserida e girada para cavitar o tecido neural. Mais de 100 dessas operações foram realizadas, com avaliação pós-operatória composta pelas avaliações subjetivas de avaliações psiquiátricas. As operações foram consideradas um sucesso e Moniz começou a popularizar o procedimento. Na realidade, Moniz manteve registros esparsos do acompanhamento, e vários pacientes foram devolvidos a asilos e nunca mais foram vistos [89]. Assim, um público realmente crítico não ficou satisfeito com a qualidade desses estudos. No entanto, seus múltiplos artigos e livros sobre o assunto, além de seu profundo conhecimento político, resultaram na atribuição do Prêmio Nobel de Medicina ou Fisiologia em 1949. É interessante notar que Moniz recebeu nomeações independentes por seu desenvolvimento de estudos de angiografia cerebrais.
Enquanto os europeus Moniz e Lima trouxeram fama à psicocirurgia, foram os americanos Freeman e Watts que trouxeram a infâmia. O neurologista Walter Freeman e seu colega neurocirurgião James Watts eram médicos da Escola de Medicina George Washington, em Washington DC, e também estavam presentes no Segundo Congresso Mundial. Eles modificaram o procedimento com a esperança de produzir resultados mais consistentes do que os vistos por Moniz e Lima [30]. As modificações resultaram em um procedimento fechado pelo qual tratos da substância branca frontal foram separados por um leucótomo inserido em um buraco de 1 cm ao longo da sutura coronária superior ao arco zigomático. Sua série inicial de várias centenas de casos foi considerada bem sucedida – mas não sem consequências. Os efeitos adversos dos procedimentos psicocirúrgicos estavam se tornando evidentes, variando desde distúrbios convulsivos no pós-operatório até infecções que resultaram em morte [78,89].
A transformação crucial na evolução da psicocirurgia foi o desenvolvimento da lobotomia frontal transorbital [29]. Este procedimento foi relativamente fácil de executar e muitas vezes foi feito por Freeman sem a presença de um neurocirurgião. Isso levou a um distanciamento entre Freeman e seu colega neurocirurgião, Watts, enquanto a cirurgia caía nas mãos de não-cirurgiões e não-médicos. O tratamento eletroconvulsivo (outra terapia somática controversa na psiquiatria) era usado para anestesia, e então um instrumento parecido com um picador de gelo era inserido na parte de cima da órbita ocular e varria o córtex pré-frontal. Freeman foi um promotor entusiasta desse procedimento, e este logo passou a ser usado com indiscrição por médicos sem treinamento cirúrgico [78,89]. Seu uso tornou-se difundido e não só foi promovido entusiasticamente, mas também entusiasticamente recebido. O ponto interessante, portanto, não é simplesmente que a psicocirurgia foi abusada, mas também porque.
É importante considerar a situação dos pacientes psiquiátricos no momento histórico. Em 1937, mais de 400.000 pacientes viviam em aproximadamente 477 instituições psiquiátricas americanas [24]. Mais da metade dos leitos hospitalares nos Estados Unidos eram usados por pacientes psiquiátricos e, na década de 1940, US$1,5 bilhão eram necessários para tratar transtornos mentais. De 15 milhões de homens, 1,8 milhões foram rejeitados das forças armadas por causa de transtorno mental, e mais de 500.000 homens foram posteriormente demitidos pela mesma razão [89]. Assim, o transtorno mental era considerado um grande fardo para a sociedade, e a lobotomia fornecia uma maneira de aliviar os pesados custos dos asilos. Fulton [31] previu que o uso da lobotomia pouparia aos americanos US$1 milhão por dia em impostos para financiar instituições psiquiátricas. É também crucial notar que, antes da década de 1950, havia poucos medicamentos psicoativos eficazes para o tratamento de transtornos mentais, e o uso da lobotomia muitas vezes permitia que os pacientes deixassem asilos e voltassem à sociedade. Casos bem-sucedidos de lobotomia foram elogiados em publicações como Life, Time, Newsweek, Reader’s Digest e New York Times, e o Prêmio Nobel de 1949 trouxe ao procedimento psicocirúrgico um alto grau de atenção e validação. Assim, a falta de agentes psicofarmacológicos eficazes, as condições superlotadas e muitas vezes insignificantes dos manicômios e o grande ônus social e financeiro do transtorno psiquiátrico contribuíram para um ambiente no qual a lobotomia frontal foi calorosamente bem-vinda [90].
A lobotomia começou a cair em desuso à medida que as sequelas neurológicas de acompanhamento se tornavam mais evidentes. Relatos na literatura científica e médica sugeriram que a eficácia da lobotomia era duvidosa. Além disso, as indicações clínicas foram mal definidas e seus efeitos colaterais podem ser graves. Inércia, falta de resposta, diminuição da atenção, embotamento afetivo ou afeto inadequado e desinibição levaram à conclusão de que o tratamento era pior do que a doença. Ficou claro que muitos praticantes não qualificados realizavam lobotomias em condições não esterilizadas, aumentando ainda mais o risco de sequelas graves e, às vezes, fatais. Posteriormente, a lobotomia tornou-se cada vez menos popular e, em muitos países e estados, ilegal. Muitos criticaram a prática de simplesmente acalmar, em vez de curar o paciente. No entanto, o procedimento ainda estava em uso. O declínio da lobotomia foi alcançado principalmente pela introdução da clorpromazina na década de 1950, a primeira terapia farmacológica eficaz para a psicose. Após sua aprovação em 1954, foi administrado a aproximadamente 2 milhões de pacientes somente naquele ano [27]. O uso de medicamentos psiquiátricos, a rejeição do procedimento de Freeman pelos neurocirurgiões e o crescente apelo da psicanálise levaram ao declínio final da lobotomia frontal.
4. Psicocirurgia em transição
Apesar do abuso generalizado da psicocirurgia, o campo da neurocirurgia funcional para transtorno psiquiátricos ainda estava amadurecendo. Provavelmente, a contribuição técnica mais importante para o campo foi o desenvolvimento de dispositivos neurocirúrgicos estereotáxicos no final da década de 1940 [85]. A cirurgia estereotáxica permitiu uma lesão muito mais circunscrita, resultando em menos efeitos colaterais e menos mortalidade. Além disso, os desenvolvimentos na neurobiologia da emoção forneceram alvos mais refinados para a intervenção neurocirúrgica. O trabalho pioneiro de Papez [71] e sua posterior avaliação por MacLean [53] levaram à elucidação de estruturas importantes no sistema límbico que regulam a função e a disfunção das emoções. Após décadas de terapia psicofarmacológica, ficou claro que uma subpopulação de pacientes era acometida por doença clinicamente refratária, e o uso de procedimentos cirúrgicos continuava a ser avaliado.
O papel da psicocirurgia na psiquiatria e na sociedade foi minuciosamente examinado nas décadas de 1960 e 1970 [28]. A agitação social durante esta época levou alguns sociobiólogos a considerarem a psicocirurgia como uma ferramenta potencial para lidar com a violência. O médico e fisiologista Jose Delgado promoveu a ideia de sociedade “psicocivilizada”, através do uso de eletrodos cerebrais implantáveis que poderiam ser modulados via controle remoto [22]. Em um famoso golpe publicitário em 1965, ele parou um touro na praça de touros de Córdoba com o uso de tal eletrodo. Na década de 1970, a controvérsia da psicocirurgia foi novamente inflamada com a publicação de “Violence and the Brain”, de Mark e Ervin, em 1970 [57]. O livro sugeriu que muito do comportamento violento observado na sociedade poderia ser atribuído à função aberrante do sistema límbico, e que os procedimentos neurocirúrgicos podem ser uma abordagem viável para sua eliminação. Esta questão ganhou destaque no caso marcante de Kaimowitz vs. Departamento de Saúde Mental, um caso em que foi oferecido a um prisioneiro um procedimento psicocirúrgico que poderia moderar seu comportamento agressivo [67]. Argumentou-se que o consentimento voluntário era virtualmente impossível neste cenário, um argumento para o qual o Código de Nuremberg foi citado.
Essas publicações e eventos culminaram em uma fúria do debate ético sobre o uso da neurocirurgia como uma ferramenta governamental para controle e supressão. O quadro emergente de bioeticistas, psiquiatras de renome como Peter Breggin, assim como outros ativistas, levaram à avaliação ética de procedimentos psicocirúrgicos pela Comissão Nacional para a Proteção de Seres Humanos da Pesquisa Biomédica e Comportamental [66]. Contrariamente às expectativas, a Comissão emitiu um relatório favorável, e diretrizes para o uso ético e regulação dos procedimentos neurocirúrgicos para o transtorno psiquiátrico foram estabelecidas [18,88]. Um estudo de 1974 do Instituto Hastings entrevistou os comissários de correção de todos os 50 estados para avaliar o uso da psicocirurgia como um meio de controle comportamental [12]. Com base nesses relatos, a alegação de que a psicocirurgia estava sendo usada como uma ferramenta de controle do estabelecimento foi desacreditada, o uso restrito de procedimentos como a cingulotomia foi endossado e a base para a era moderna desses procedimentos foi criada.
5. Neuropsiquiatria dos lobos frontais e sistemas relacionados
Nenhuma descrição dos procedimentos atuais nem discussão das tendências futuras da psicocirurgia podem ser totalmente apreciadas sem uma compreensão básica da neuroanatomia funcional envolvida. Assim, descreveremos o circuito básico dos lobos frontais e suas conexões com sistemas subcorticais, como as estruturas límbicas e os gânglios da base. Apesar de um modelo simplificado, os circuitos do lobo frontal podem ser divididos em vários grupos [15,20,86].
- Circuito Dorsolateral – origina-se no aspecto dorsolateral do lobo frontal e se projeta para a cabeça do putâmen caudado e medial.
- Circuito Orbitofrontal – origina-se no córtex pré-frontal inferolateral e projeta-se no caudado medial e no núcleo accumbens
- Circuito Cingulado Anterior – origina-se no giro cingulado anterior e se projeta para o estriado ventromedial
O circuito motor e o circuito oculomotor são outras duas vias envolvidas na mediação do movimento somático e ocular, e também convergem nos gânglios da base.
Uma associação clinicopatológica de fenômenos neuropsiquiátricos pode agora ser ligada a circuitos específicos do lobo frontal, em vez da correlação grosseira cérebro-comportamento dos séculos XIX e XX. Surgem três síndromes que ajudam a elucidar as funções do lobo frontal e como essas funções podem ser manipuladas por intervenção cirúrgica. A síndrome pré-frontal dorsolateral é caracterizada pelo comprometimento das funções executivas, clinicamente evidenciado por disfunção executiva, como a perseveração. A perseveração é frequentemente avaliada por dificuldades com o Wisconsin Card Sort Test, um exame que investiga a habilidade do sujeito de mudar de estratégia quando apropriado [9,61]. A síndrome orbitofrontal resulta em características que parecem ter afetado Phineas Gage, bem como um número incontável de pacientes com lobotomia: desinibição, irritabilidade, labilidade [21]. A síndrome do cíngulo anterior, em sua manifestação mais dramática, resulta em mutismo acinético e profunda apatia [6,68]. O circuito cingulado anterior se projeta para o estriado ventral, um alvo para muitas estruturas límbicas. Fica claro, por meio dessas síndromes, que funções superiores, como a atividade executiva e o controle social, são reguladas pelos circuitos frontais. Também tem sido bem documentado que as regiões orbitofrontais e dorsolaterais desempenham um papel no controle do humor [59,60].
Deve ser enfatizado que os gânglios da base são o alvo inicial para todos os circuitos do lobo frontal, e que uma compreensão da estrutura e função dos gânglios da base é essencial. Os gânglios da base compreendem um complexo sistema de processamento que, em essência, interpreta sinais corticais difusos no estriado e retorna informações ao córtex através do globo pálido, substância negra e tálamo. É importante notar que as lesões das estruturas dos gânglios da base dentro do circuito frontal podem originar distúrbios que se assemelham a lesões do lobo frontal. Embora não tão prevalente ou amplamente estudado, tais síndromes estriatais também existem em que desinibição e disfunção executiva foram documentadas [20].
Existem sequelas neuropsiquiátricas bem documentadas em doenças clássicas dos gânglios da base. Na Doença de Huntington, e menos na Doença de Parkinson, o comprometimento psiquiátrico está presente além dos sintomas motores clássicos [19,59,60]. Características da doença de Huntington incluem demência, transtornos afetivos e até mesmo psicose. Os pacientes de Parkinson exibem depressão, demência e estados confusionais. Outros transtornos neuropsiquiátricos, como transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) e síndrome de Tourette, também foram associadas à disfunção do lobo frontal e dos gânglios da base [77,83]. Estudos de tomografia por emissão de pósitrons de pacientes com TOC e Tourette mostraram aumento do metabolismo e do fluxo sanguíneo nos lobos frontais, no cíngulo e nos gânglios da base (especialmente no núcleo caudado). Disfunção executiva, comprometimento da memória procedural e déficits visuoespaciais foram encontrados consistentemente nas síndromes de Huntington, Parkinson, TOC e Tourette.
Nenhuma discussão sobre a neurobiologia da emoção e da cognição é completa sem mencionar o sistema límbico. O lóbulo límbico (um termo de Broca originário do latim limbus, que significa borda) compreende a convolução arqueada dos giros cingulado e para-hipocampal do aspecto medial dos hemisférios cerebrais. Estruturas do sistema límbico [53] incluem ainda o complexo amigdalóide, núcleos septais, hipocampo, núcleo basal de Meynert, corpos mamilares, hipotálamo, epitálamo e vários núcleos talâmicos. O sistema límbico de fato forma um ponto de ligação ou conexão entre o neocórtex (estímulos mediadores externos) e estruturas hipotalâmicas e do tronco encefálico (estímulos mediadores internos) [81,82]. Assim, pode regular os complexos processos de processos subjetivos, viscerais, somáticos e comportamentais associados à emoção. Essas conexões recíprocas convergem na amígdala, que se mostrou crucial para o processamento emocional, particularmente os estímulos aversivos [97]. A lesão da amígdala em macacos resulta na síndrome de Kluver-Bucy [42], também caracterizada por diminuição da excitação emocional (mesmo na presença de ameaça), bem como hipersexualidade, hiperoralidade, hiperfagia, amnésia e agnosia.
6. Procedimentos atuais em psicocirurgia
Existem atualmente quatro procedimentos neurocirúrgicos comumente empregados para transtornos psiquiátricos que têm como alvo vários componentes dos sistemas neurais descritos acima. Atualmente, tais procedimentos psicocirúrgicos são tipicamente usados para transtornos afetivos ou de ansiedade, em vez de transtornos cognitivos. O estado atual da psicocirurgia é destrutivo e não construtivo, isto é, baseia-se na lesão das estruturas neurais em vez da sua estimulação. Os procedimentos discutidos nesta seção são cingulotomia anterior, tractotomia subcaudal, leucotomia límbica e capsulotomia anterior.
6.1. Cingulotomia anterior
Fulton introduziu a ideia de modular o cíngulo anterior a fim de atenuar o transtorno psiquiátrico, e o procedimento foi realizado pela primeira vez no início da década de 1950 [10,95]. O procedimento foi posteriormente popularizado nos Estados Unidos por Ballantine, que desde então realizou uma extensa pesquisa sobre o procedimento [5]. Como mencionado acima, o córtex cingulado é uma estrutura importante no circuito de Papez, e o aumento do metabolismo no cingulado anterior tem sido associado ao TOC. Lesões não-cirúrgicas do cingulado anterior resultam em desatenção profunda e mutismo acinético. Após um rigoroso processo de triagem multidisciplinar discutido abaixo, as lesões estereotácticas bilaterais de termocoagulação são produzidas no cíngulo do paciente [58].
Houve uma série de estudos retrospectivos e prospectivos de cingulotomia publicados por médicos do Hospital Geral do Massachusetts. Em um estudo retrospectivo de 33 pacientes que receberam cingulotomia de 1965 a 1986, verificou-se que 25 a 30% dos pacientes com TOC clinicamente refratários melhoraram no pós-operatório, em que o sucesso do tratamento foi definido como uma melhora de 35% ou mais na Escala Yale-Brown de Obsessões e Compulsões [38]. O primeiro estudo prospectivo de pacientes com cingulotomia encontrou uma taxa de sucesso semelhante de 25 a 30% em 18 pacientes com TOC clinicamente refratários [4]. Um recente estudo prospectivo de 44 pacientes (que incluiu o acompanhamento dos 18 pacientes no estudo de 1995) demonstrou que, em um acompanhamento médio de 32 meses, 14 pacientes (32%) preencheram os critérios para resposta ao tratamento, e 6 outros (14%) foram encontrados em resposta parcial [4]. Dos 44 pacientes, 1 paciente relatou incontinência urinária exacerbada, 1 desenvolveu crises epilépticas e 1 cometeu suicídio. O risco de epilepsia pós-operatória foi previamente relatado como sendo de aproximadamente 1% [26].
6.2. Tractotomia subcaudal
A tractotomia subcaudal foi concebida na Inglaterra por Knight em 1964 como um método para minimizar a lesão do lobo frontal interrompendo fibras dos lobos frontais para estruturas subcorticais, como a amígdala [44]. O procedimento tende a ser mais popular na Inglaterra, enquanto a cingulotomia anterior é preferida nos Estados Unidos. Como a cingulotomia, o procedimento é indicado para transtornos afetivos e de ansiedade, como depressão refratária e TOC, em vez de transtornos cognitivos, como a esquizofrenia. Isto foi originalmente realizado com sementes radioativas implantadas nos lobos frontais. O local da lesão é a substantia innominata, logo abaixo da cabeça do núcleo caudado. Em um estudo de 208 pacientes na década de 1970, aproximadamente 2/3 pacientes com depressão ou ansiedade demonstraram melhora, e aproximadamente 50% dos pacientes obsessivos demonstraram melhora. Ambos os efeitos colaterais imediatos e de longo prazo, no entanto, parecem ter ocorrido em uma taxa maior do que com a cingulotomia. Aproximadamente 2% demonstraram convulsões pós-operatórias, e quase 7% demonstraram traços negativos de personalidade após a cirurgia [33]. Um estudo retrospectivo mais recente que investigou 249 pacientes tratados entre 1979 e 1991 estimou a resposta ao tratamento em 34% [37].
6.3. Leucotomia límbica
A leucotomia límbica é essencialmente a combinação de lesões estereotácticas criadas na cingulotomia anterior e na tractotomia subcaudal. Um estudo recente do Hospital Geral de Massachusetts, incluindo pacientes com uma variedade de sintomas, indica uma resposta ao tratamento de 36 a 50% dos pacientes com transtorno depressivo maior e TOC, com apenas efeitos adversos transitórios relatados [65]. Uma série de 5 pacientes com TOC clinicamente refratário ou transtorno esquizoafetivo que se engajaram em automutilação foram tratados com leucotomia límbica, com 4/5 mostrando redução sustentada no comportamento autolesivo em um acompanhamento pós-operatório médio de 31,5 meses, e 2/3 mostrando uma redução no comportamento agressivo [75].
6.4. Capsulotomia anterior
Este procedimento foi projetado pelo neurocirurgião francês Talairach no final da década de 1940 e popularizado na Europa [10]. Devido à inovação do neurocirurgião sueco Leksell, atualmente emprega a estereotaxia termocoagulante ou faca-gama para a lesão das fibras frontolímbicas que passam no membro anterior da cápsula interna à medida que percorre o conjunto putâmico-caudado dos gânglios basais [48,49]. Taxas de sucesso de 70% foram demonstradas em pacientes com TOC [11], e uma comparação direta indica maior eficácia do que a cingulotomia anterior [46]. Embora seja geralmente aceito que a capsulotomia seja superior à cingulotomia em termos de eficácia, o potencial para efeitos adversos com capsulotomia é preocupante. Efeitos colaterais comuns do procedimento são confusão, ganho de peso, depressão e incontinência noturna. Alguns pacientes relataram disfunção cognitiva e afetiva, bem como diminuição da iniciativa e desejo. Estudos feitos por Mindus, um psiquiatra sueco do Instituto Karolinska, indicam que estes efeitos adversos parecem normalizar-se a longo prazo [62].
Desde o seu desenvolvimento, a avaliação da eficácia dos procedimentos psicocirúrgicos tem sido notoriamente difícil. Na série de Moniz para Freeman, os resultados de acompanhamento a longo prazo foram insignificantes. Os problemas têm atormentado praticamente todos os aspectos do processo de avaliação. Por muitos anos, a imprecisão diagnóstica e a nosologia não padronizada criaram dificuldades para avaliar qual a exata doença que estava sendo tratada. O viés do centro cirúrgico, bem como as medições de resultados não padronizados, também são problemáticos. Comparar ou coletar estudos ao longo de diferentes períodos de tempo (meta-análise) também é uma tarefa difícil, já que as melhorias na psicofarmacologia resultam em casos refratários mais profundos para a cirurgia. Finalmente, devido à infrequência e à natureza altamente invasiva das cirurgias, não foram realizados estudos prospectivos controlados por placebo (cirurgia simulada).
A nosologia padronizada através do DSM-IV, assim como escalas objetivas e subjetivas de avaliação de sintomas psiquiátricos (como a Escala Yale-Brown de Obsessões e Compulsões) melhoraram muito a capacidade de avaliação. Os estudos discutidos acima demonstram a eficácia clara da psicocirurgia, principalmente para transtornos afetivos e de ansiedade. Além disso, está claro que os padrões éticos e de segurança melhoraram notavelmente. Os procedimentos psicocirúrgicos são sempre realizados por neurocirurgiões qualificados, usando instrumentação sofisticada, com pacientes sob anestesia adequada em ambientes estéreis. Isso, além do avanço das técnicas estereotáxicas para técnicas ablativas mais precisas e lesionantes, como a faca-gama radiocirúrgica [52], diminuiu drasticamente a morbidade e a mortalidade associadas à neurocirurgia funcional para transtornos psiquiátricos.
7. Diretrizes para o uso clínico da psicocirurgia
Procedimentos neurocirúrgicos para transtorno psiquiátrico são reservados para pacientes refratários a terapias farmacológicas, psicoterapêuticas ou eletroconvulsivas. O Psiquiatra do paciente é o único indivíduo que pode recomendar um procedimento cirúrgico, e deve fornecer documentação detalhada sobre o curso da terapia, e as razões para a descontinuação da terapia. É de responsabilidade do psiquiatra acompanhar a recuperação do paciente no pós-operatório. A família do paciente também deve manifestar interesse pela cirurgia, além de apoiar o processo de recuperação. É importante determinar que os interesses da família são direcionados para o melhor resultado para o paciente.
A gravidade do transtorno psiquiátrico tem precedência sobre a cronicidade do transtorno, embora os casos refratários tenham geralmente falhado durante cinco anos. Os dados quantitativos são geralmente obtidos, incluindo a Escala Yale-Brown de Obsessões e Compulsões, o Inventário de Depressão de Beck e a avaliação global da função. Cada instituição tipicamente tem seus próprios critérios para procedimentos psicocirúrgicos. O Comitê de Cingulotomia do Hospital Geral de Massachusetts, por exemplo, é uma comissão multidisciplinar de neurocirurgiões, psiquiatras e neurologistas, que devem avaliar clinicamente o paciente. Eletroencefalograma, ressonância magnética, eletrocardiograma, testes neuropsicológicos e exames laboratoriais são todos necessários, além de uma extensa revisão do prontuário. Todos os membros da família envolvidos e membros do comitê devem dar consentimento para a cirurgia [25].
8. Direções futuras: neurocirurgia funcional, terapias somáticas e outras práticas
O futuro da psicocirurgia, como seu passado, está ligado aos desenvolvimentos da neurocirurgia, neurologia, psiquiatria e neurociência cognitiva. À medida que os tratamentos farmacológicos se tornam mais eficazes, haverá menos necessidade de intervenção neurocirúrgica, mas os casos refratários serão mais desafiadores. Maior compreensão da neurobiologia da emoção através de pesquisa básica ou neurologia cognitiva resultará em técnicas mais racionais e mais precisas. Técnicas avançadas de neuroimagem também contribuirão para a tradução de descobertas investigativas para intervenção humana [93]. Além disso, outras intervenções nas neurociências clínicas para condições como epilepsia, Parkinson ou dor crônica encontrarão maior aplicação na área neuropsiquiátrica.
Novamente, é importante reconhecer a psicocirurgia como uma das muitas intervenções historicamente referidas como terapias somáticas. O tratamento físico ou somático para o transtorno psiquiátrico é melhor exemplificado pela psicocirurgia e eletroconvulsoterapia, anteriormente conhecida como terapia de choque. Outro método de modulação elétrica não cirúrgica no cérebro é a estimulação magnética transcraniana (TMS). Uma bobina é colocada contra o couro cabeludo, e um pulso de corrente elétrica de radiofrequência é passado através dele, criando um campo magnético que resulta na despolarização do córtex superficial [55]. A resposta neural é dependente do local, número e intensidade das aplicações [17]. A TMS tem sido empregada como uma ferramenta neurofisiológica para a investigação da excitabilidade cortical, mas também mostrou capacidade para induzir alterações na neuroquímica que são semelhantes aos encontrados com antidepressivos ou eletroconvulsoterapia [8,50]. Relatórios e meta-análises têm sido ambíguos, mas aplicações repetidas de TMS na área adjacente ao córtex pré-frontal esquerdo estão sendo exploradas para a atividade antidepressiva [72]. O efeito adverso mais proeminente da TMS repetida é a precipitação de convulsões, que se pensa resultar de um aumento da excitabilidade cortical [55].
Uma das promissoras direções futuras da psicocirurgia é a combinação de abordagens cirúrgicas e elétricas. Enquanto a eletroconvulsoterapia proporciona um surto elétrico não específico ao cérebro, e a TMS causa ruptura ou excitação de áreas mais focais, existem usos mais circunscritos da manipulação elétrica que são empregados atualmente. O uso de eletrodos implantáveis para modulação focal do nervo vago e dos gânglios da base são tratamentos promissores para a epilepsia e a doença de Parkinson e podem ter relevância para os transtornos neuropsiquiátricos.
O nervo vago transmite informações que podem funcionar em um loop de feedback autonômico, e também fornece sinais para o prosencéfalo através do núcleo parabraquial e do cérulo, os quais têm importantes conexões com estruturas cruciais do sistema límbico, como a amígdala [91]. A estimulação do nervo vago atua através de um eletrodo ligado ao nervo no pescoço, acoplado a um gerador de pulsos implantado na parede torácica. Atualmente, está sendo usado para pacientes com epilepsia refratária ao tratamento, com resultados encorajadores e sustentáveis [87]. Também tem sido explorado como um tratamento para a depressão refratária, e em um estudo multicêntrico de 30 pacientes levou a uma redução sustentável dos sintomas depressivos em 12 pacientes [80]. Foi demonstrado que a estimulação do nervo vago aumenta a transmissão serotoninérgica e noradrenérgica no cérebro, e também foi postulado que melhora o fluxo sanguíneo do sistema límbico [35,40]. Os efeitos adversos no período pós-operatório incluem dor, tosse, paralisia das pregas vocais, rouquidão e náusea [84]. A assistolia foi relatada como ocorrendo de forma transitória em uma pequena quantidade de pacientes, mas não houve efeitos persistentes. Dispnéia e alteração vocal também foram associadas à estimulação [16]. Em geral, porém, o procedimento foi bem tolerado em pacientes com epilepsia e pode ser promissor na população neuropsiquiátrica.
A estimulação cerebral profunda (DBS) é uma técnica usada para modular gânglios da base e função talâmica, a fim de atenuar os sintomas da doença de Parkinson. A estimulação elétrica crônica de estruturas dos gânglios da base, como o globo pálido interno e o núcleo subtalâmico, é obtida por um eletrodo implantável acoplado a um gerador de pulsos e melhora a bradicinesia, tremor, rigidez, assim como alterações posturais e de marcha [23, 51]. A estimulação do núcleo intermediário ventral do tálamo mostrou atenuar o tremor. O DBS demonstrou ser altamente eficaz, especialmente em pacientes jovens de Parkinson. Os efeitos adversos da DBS resultam do procedimento cirúrgico em si, mais notavelmente a hemorragia intracerebral. Efeitos mais comuns são a confusão perioperatória ou relacionada à estimulação [55].
A técnica de estimular estruturas cerebrais específicas pode ser uma alternativa promissora à neurocirurgia ablativa para transtornos psiquiátricos [45]. Em pacientes com Parkinson e TOC coexistentes, os eletrodos subtalâmicos e o uso de DBS resultaram na melhora dos sintomas compulsivos, além das anormalidades motoras [56]. Também tem sido amplamente reconhecido que a estimulação do núcleo subtalâmico também pode resultar em melhora do humor [3,96]. Curiosamente, foi relatado que a estimulação bilateral do núcleo subtalâmico em pacientes com Parkinson induz o riso [43,47], bem como a depressão aguda [7]. A estimulação de outros pontos cerebrais também demonstrou afetar os sintomas psiquiátricos. A Estimulação profunda do globo pálido interno mostrou diminuir os sintomas de ansiedade em pacientes de Parkinson, independentemente dos sintomas motores [36]. A estimulação talâmica tem sido sugerida para atenuar os tiques associados a Tourette [92]. A estimulação bilateral dos membros anteriores da cápsula interna tem mostrado ser benéfica na atenuação dos efeitos do TOC, e sugere a DBS como uma alternativa à capsulotomia ablativa [2,69].
Como a neuroanatomia funcional subjacente ao TOC, depressão e outros transtornos psiquiátricos continua a ser elucidada, a DBS pode se tornar mais frequentemente empregada. Novamente, é importante notar que a “estimulação” resulta em uma inibição da atividade neural e, portanto, é o equivalente funcional da lesão. A diferença proeminente, é claro, é que a lesão funcional é controlável e reversível. Além disso, embora não tenha sido possível no passado realizar estudos controlados com lesões destrutivas, pode ser viável com esses estimuladores inibitórios. O estimulador pode ser implantado e ativado em vários momentos em determinados pacientes. Dessa maneira, um estudo eticamente apropriado poderia finalmente responder se tal cirurgia é eficaz. Além disso, tais estimuladores podem ser implantados em mais de um local alvo e a eficácia relativa de vários alvos pode ser testada. Tais estudos seriam um grande avanço no campo.
A maioria dos procedimentos psicocirúrgicos descritos nesta revisão têm sido destrutiva e não construtiva e, de fato, a lesão de uma forma ou de outra tem sido a base do tratamento neurocirúrgico dos transtornos psiquiátricos. Os avanços da neurobiologia na última década criaram a possibilidade futura de psicocirurgia construtiva – uma intervenção que aumenta ou estimula a função neural para benefício terapêutico, em vez de ablacioná-la. A distribuição estereotáctica de material genético ou celular com funções específicas para áreas específicas do cérebro mantém a promessa de aumentar em vez de inibir a função neural. À medida que os complexos fatores genéticos dos transtornos psiquiátricos são elucidados, estratégias específicas de substituição de genes em áreas focais podem se tornar modalidades terapêuticas viáveis. A expressão de produtos gênicos no cérebro por herpes modificado, vírus adeno ou adeno-associados já está sendo explorada para tumores cerebrais e outras disfunções neurológicas, como a epilepsia, e pode possivelmente desempenhar um papel no transtorno psiquiátrico [41]. Outra direção futura da intervenção neurocirúrgica será a entrega de produtos celulares, como células-tronco, a regiões cerebrais degeneradas ou com mau funcionamento. A pesquisa com células-tronco está atualmente em uma fase explosiva e cheia de questões éticas complexas. A introdução de células-tronco neurais modificadas como modalidade terapêutica já teve sucesso experimental em outros distúrbios neurológicos [79], e pode ter potencial para transtornos psiquiátricos.
9. Discussão
A psicocirurgia tem uma história complexa e controversa que remonta à antiguidade e continua a evoluir na era atual da neurocirurgia. Suas origens modernas estão ligadas à era da correlação cérebro-comportamento no século XIX, e seu abuso se deveu em parte a aversão da psicanálise e da psiquiatria biológica no início do século XX e, em parte, à falta de tratamento farmacológico eficaz para transtornos psiquiátricos. O campo da psicocirurgia sobreviveu a essa época turbulenta e atualmente emprega quatro procedimentos principais voltados para a lesão das estruturas do sistema límbico. Devido à sua natureza invasiva e à natureza refratária da doença, a psicocirurgia não foi, até o momento, prontamente passível de ensaios duplo-cegos controlados por placebo. Apesar dessa falta de precisão científica, pode-se dizer que os procedimentos neurocirúrgicos usados atualmente para transtornos afetivos e de ansiedade refratários são seguros e eficazes. O uso de tais procedimentos é agora rigidamente regulado por comitês multidisciplinares que examinam rigorosamente casos potenciais por padrões éticos e clínicos. As direções atuais do campo incluem a modulação elétrica de estruturas neurais para causar inibição neural. Tais técnicas podem, pela primeira vez, permitir que estudos controlados eticamente sejam realizados como discutido acima. As direções futuras podem incluir a implantação direta de produtos genéticos e celulares. É importante reconhecer que as novas fronteiras da psicocirurgia, como a estimulação cerebral profunda, estão sujeitas ao mesmo potencial de abuso que os procedimentos no passado. É fundamental que os clínicos e os especialistas em ética mantenham uma perspectiva clara sobre a intervenção cirúrgica para transtornos psiquiátricos, de modo que a história negra da psicocirurgia não se repita. De fato, já existem diretrizes éticas surgindo na era atual da intervenção psicocirúrgica [70].
Há pouca dúvida de que a cirurgia para transtornos psiquiátricos pode afetar a função psicológica tragicamente, de maneiras que algumas vezes prejudicaram o paciente. Em mãos experientes, no entanto, esses procedimentos são geralmente benéficos. Mesmo quando bem-sucedida, nossa compreensão desse processo terapêutico é, na melhor das hipóteses, rudimentar. No exemplo do TOC, não se pode concluir que a cingulotomia é curativa, simplesmente porque os benefícios pós-operatórios são observados. A cingulotomia pode permitir que o paciente com TOC seja mais efetivamente tratado com outras técnicas psiquiátricas. De fato, não está claro que uma lesão permanente seja necessária. Com os estimuladores reversíveis, pode-se testar se a estimulação transitória, que apropriadamente sincronizada com a intervenção psiquiátrica, poderia beneficiar o resultado. Se isso fosse possível, os estimuladores poderiam ser vistos como adjuntos importantes aos cuidados psiquiátricos padrão em pacientes com transtornos mentais graves refratários às terapias padrão atuais.
O desenvolvimento da psicocirurgia está ligado ao desenvolvimento de todas as neurociências clínicas, bem como às neurociências cognitivas e básicas. Uma abordagem multidisciplinar com regulação cuidadosa será essencial para o avanço e a administração ética de tais terapias para transtornos psiquiátricos medicamente refratárias.
Referências
[1] K.W. Alt, C. Jeunesse, C.H. Buitrago-Tellez, R. Wachter, E. Boes, S.L. Pichler, Evidence for stone age cranial surgery, Nature 387 (1997) 360.
[2] D. Anderson, A. Ahmed, Treatment of patients with intractable obsessive-compulsive disorder with anterior capsular stimulation, J. Neurosurg. 98 (2003) 1104 – 1108.
[3] C. Ardouin, B. Pillon, E. Peiffer, P. Bejjani, P. Limousin, P. Damier, I. Arnulf, A.L. Benabid, Y. Agid, P. Pollak, Bilateral subthalamic or pallidal stimulation for Parkinson’s disease affects neither memory nor executive functions: a consecutive series of 62 patients, Ann. Neurol. 46 (1999) 217 – 223.
[4] L. Baer, S.L. Rauch, H.T. Ballantine Jr., R. Martuza, R. Cosgrove, E. Cassem, I. Giriunas, P.A. Manzo, C. Dimino, M.A. Jenike, Cingulotomy for intractable obsessive-compulsive disorder: prospective long-term follow-up of 18 patients, Arch. Gen. Psychiatry 52 (1995) 384 – 392.
[5] H.T. Ballantine Jr., W.L. Cassidy, N.B. Flanagan, R. Marino Jr., Stereotaxic anterior cingulotomy for neuropsychiatric illness and intractable pain, J. Neurosurg. 26 (1967) 488 – 495.
[6] R.W. Barris, H.R. Schuman, Bilateral anterior cingulate gyrus lesions, Neurology 3 (1953) 44 – 52.
[7] B.P. Bejjani, P. Damier, I. Arnulf, L. hivard, A.M. Bonnet, D. Dormont, P. Cornu, B. Pidoux, Y. Samson, Y. Agid, Transient acute depression induced by high-frequency deep-brain stimulation, N. Engl. J. Med. 340 (1999) 1476 – 1480.
[8] D. Ben-Shachar, R.H. Belmaker, N. Grisaru, E. Klein, Transcranial magnetic stimulation induces alterations in brain monoamines, J. Neural Transm. 104 (1997) 191 – 197.
[9] A.L. Benton, Differential behavioral effects in frontal lobe disease, Neuropsychologia 6 (1968) 53 – 60.
[10] D.K. Binder, B.J. Iskandar, Modern neurosurgery for psychiatric disorders, Neurosurgery 47 (2000) 9 – 23.
[11] T. Bingley, L. Leksell, B.A. Meyerson, G. Rylander, Long-term results of stereotactic capsulotomy in chronic obsessive-compulsive neurosis, in: W.H. Sweet, S. Obrador, J.G. Martin-Rodriguez (Eds.), Neurosurgical Treatment in Psychiatry, Pain, and Epilepsy, University Park Press, Baltimore, 1977, pp. 287 – 299.
[12] H. Blatte, State prisons and the use of behavior control, Hastings Cent. Rep. 4 (1974) 11.
[13] P. Broca, Sur le liege de la faculte du language articule, Bull. Soc. Anthropol. (1865) 377 – 393.
[14] G. Burckhardt, Uber rindexcisionen, als beitrag zur operativen therapie der psychosen, Allg. Z. Psychiatr. Psych. Med. 47 (1891) 463 – 548.
[15] J.W. Burruss, R.A. Hurley, K.H. Taber, R.A. Rauch, R.E. Norton,L.A. Hayman, Functional neuroanatomy of the frontal lobe circuits, Radiology 214 (2000) 227 – 230.
[16] S.J. Charous, G. Kempster, E. Manders, R. Ristanovic, The effect of vagal nerve stimulation on voice, Laryngoscope 111 (2001) 2028 – 2031.
[17] L.G. Cohen, B.J. Roth, J. Nilsson, N. Dang, M. Panizza, S. Bandinelli, W. Friauf, M. Hallett, Effects of coil design on delivery of focal magnetic stimulation. Technical considerations, Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 75 (1990) 350 – 357.
[18] B.J. Culliton, Psychosurgery: national commission issues surprisingly favorable report, Science 194 (1976) 299 – 301.
[19] J.L. Cummings, Depression and Parkinson’s disease: a review, Am. J. Psychiatry 149 (1992) 443 – 454.
[20] J.L. Cummings, Frontal–subcortical circuits and human behavior, Arch. Neurol. 50 (1993) 873 – 880.
[21] H. Damasio, T. Grabowski, R. Frank, A. Galaburda, A. Damasio, The return of Phineas Gage: clues about the brain from the skull of a famous patient, Science 264 (1994) 1102 – 1105.
[22] J.M. Delgado, R.N. Anshen, Physical Control of the Mind: Toward a Psychocivilized Society, Harper and Row, New York, 1969.
[23] M.R. DeLong, T. Wichmann, Deep brain stimulation for Parkinson’s disease, Ann. Neurol. 49 (2001) 142 – 143.
[24] A. Deutsch, The Mentally Ill in America, Doubleday, New York, 1937.
[25] S.L. Diering, W.O. Bell, Functional neurosurgery for psychiatric disorders: a historical perspective, Stereotact. Funct. Neurosurg. 57 (1991) 175 – 194.
[26] D.D. Dougherty, L. Baer, G.R. Cosgrove, E.H. Cassem, B.H. Price, A.A. Nierenberg, et al., Prospective long-term follow-up of 44 patients who received cingulotomy for treatment-refractory obsessive-compulsive disorder, Am. J. Psychiatry 159 (2002) 269 – 275.
[27] R.P. Feldman, J.T. Goodrich, Psychosurgery: a historical overview, Neurosurgery 48 (2001) 647 – 659.
[28] J.J. Fins, From psychosurgery to neuromodulation and palliation: history’s lessons for the ethical conduct and regulation of neuropsychiatric research, Neurosurg. Clin. N. Am. 14 (2003) 303 – 319.
[29] W. Freeman, Transorbital leucotomy, Lancet 2 (1948) 371 – 373.
[30] W. Freeman, J.W. Watts, Prefrontal leucotomy in the treatment of mental disorders, South Med. J. 30 (1937) 23 – 31.
[31] J.F. Fulton, The Frontal Lobes: Research Publication for the Association for Research in Nervous and Mental Disease, Williams & Wilkins, Baltimore, 1948.
[32] J.F. Fulton, C.F. Jacobsen, The functions of the frontal lobes: a comparative study in monkeys, chimpanzees, and man, London, Abstracts of the Second International Neurological Congress, 1935.
[33] E.O. Goktepe, L.B. Young, P.K. Bridges, A further review of the results of stereotactic subcaudate tractotomy, Br. J. Psychiatry 126 (1975) 270 – 280.
[34] J.M. Harlow, Recovery from the passage of an iron bar through the head, N. Engl. J. Med. (1848) 389 – 392.
[35] T.R. Henry, J.R. Votaw, P.B. Pennell, C.M. Epstein, R.A.E. Bakay, T.L. Faber, S.T. Grafton, J.M. Hoffman, Acute blood flow changes and efficacy of vagus nerve stimulation in partial epilepsy, Neurology 52 (1999) 1166 – 1173.
[36] C.I. Higginson, J.A. Fields, A.I. Troster, Which symptoms of anxiety diminish after surgical interventions for Parkinson’s disease? Neuropsychiatry Neuropsychol. Behav. Neurol. 14 (2001) 117 – 121.
[37] A.D. Hodgkiss, A.L. Malizia, J.R. Bartlett, P.K. Bridges, Outcomes after the psychosurgical operation of stereotactic subcaudate tractotomy, J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 7 (1995) 230 – 234.
[38] M.A. Jenike, L. Baer, T. Ballantine, R.L. Martuza, S. Tynes, I. Giriunas, M.L. Buttolph, N.H. Cassem, Cingulotomy for refractory obsessive-compulsive disorder: a long-term follow-up of 33 patients, Arch. Gen. Psychiatry 48 (1991) 548 – 555.
[39] Y. Joanette, B. Stemmer, G. Assal, H. Whitaker, From theory to practice: the unconventional contribution of Gottlieb Burckhardt to psychosurgery, Brain Lang. 45 (1993) 572 – 587.
[40] P.C. Jobe, J.W. Dailey, J.F. Wenicke, A noradrenergic and serotonergic hypothesis of the linkage between epilepsy and affective disorders, Crit. Rev. Neurobiol. 13 (1999) 317 – 356.
[41] M.A. Kay, J.C. Glorioso, L. Naldini, Viral vectors for gene therapy: the art of turning infectious agents into vehicles of therapeutics, Nat. Med. 7 (2001) 33 – 40.
[42] H. Kluver, P.C. Bucy, An analysis of certain effects of bilateral temporal lobectomy in rhesus monkeys, J. Psychol. 5 (1938) 33 – 54.
[43] P. Krack, R. Kumar, C. Ardouin, P.L. Dowsey, J.M. McVicker, A.L. Benabid, P. Pollak, Mirthful laughter induced by subthalamic nucleus stimulation, Mov. Disord. 16 (2001) 867 – 875.
[44] G.C. Knight, The orbital cortex as an objective in the surgical treatment of mental illness: the development of the stereotactic approach, Br. J. Surg. 53 (1964) 114 – 124.
[45] B.H. Kopell, B. Greenberg, A.R. Rezai, Deep brain stimulation for psychiatric disorders, J. Clin. Neurophysiol. 21 (2004) 51 – 67.
[46] G. Kullberg, Differences in effect of capsulotomy and cingulotomy, in: W.H. Sweet, S. Obrador, J.G. Martin-Rodriguez (Eds.), Neurosurgical Treatment in Psychiatry, Pain, and Epilepsy, University Park Press, Baltimore, 1977, pp. 301 – 308.
[47] R. Kumar, P. Krack, P. Pollak, Transient acute depression induced by high-frequency deep-brain stimulation [correspondence], N. Engl. J. Med. 341 (1999) 1003 – 1004.
[48] L. Leksell, A stereotaxic apparatus for intracerebral surgery, Acta Chir. Scand. 99 (1949) 229 – 233.
[49] L. Leksell, E.O. Backlund, Stereotactic gamma capsulotomy, in: E.R. Hitchcock, H.T. Ballantine Jr., B.A. Meyerson (Eds.), Modern Concepts in Psychiatric Surgery, Elsevier/North Holland Biomedical Press, New York, 1979, pp. 213 – 216.
[50] Y. Levkowitz, M. Ng, Transcranial magnetic stimulation and antidepressive drugs share similar cellular effects in rat hippocampus, Neuropsychopharmacology 24 (2001) 608 – 616.
[51] P. Limousin, P. Krack, P. Pollak, A. Benazzouz, C. Ardouin, D. Hoffmann, A.L. Benabid, Electrical stimulation of the subthalamic nucleus in advanced Parkinson’s disease, N. Engl. J. Med. 339 (1998) 1105 – 1111.
[52] C. Lindquist, L. Kihlstrom, E. Hellstrand, Functional neurosurgery—a future for the gamma knife? Stereotact. Funct. Neurosurg. 57 (1991) 72 – 81.
[53] P.D. MacLean, Psychosomatic disease and the bvisceral brain: recent developments bearing on the Papez theory of emotion, Psychosom. Med. 11 (1949) 338 – 353.
[54] A. Mairet, De la demence melancolique: contribution a l’etude de la periencephalite localisee, et a le’etude des localisations cerebrales d’ordre psychique, Paris & Masson, 1883.
[55] G.S. Malhi, P. Sachdev, Novel physical treatments for the management of neuropsychiatric disorders, J. Psychosom. Res. 53 (2002) 709 – 719.
[56] L. Mallet, V. Mesnage, J.L. Houeto, A. Pelissolo, J. Yelnik, C. Behar, M. Gargiulo, M.L. Welter, A.M. Bonnet, B. Pillon, P. Cornu, D. Dormont, B. Pidoux, J.F. Allilaire, Y. Agid, Compulsions, Parkinson’s disease, and stimulation, Lancet 360 (2002) 1302 – 1304.
[57] V.H. Mark, F.R. Ervin, Violence and the Brain, Harper & Row, New York, 1970.
[58] R.L. Martuza, E.A. Chiocca, M.A. Jenike, I.E. Giriuna, H.T. Ballantine, Stereotactic radiofrequency thermal cingulotomy for obsessive compulsive disorder, J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 2 (1990) 331 – 336.
[59] H.S. Mayberg, S.E. Starkstein, B. Sadzot, T. Preziosi, P.L. Andrezejewski, R.F. Dannals, H.N. Wagner Jr., R.G. Robinson, Selective hypometabolism in the inferior frontal lobe in depressed patients with Parkinson’s disease, Ann. Neurol. 28 (1990) 57 – 64.
[60] H.S. Mayberg, S.E. Starkstein, C.E. Peyser, J. Brandt, R.F. Dannals, S.E. Folstein, Paralimbic frontal lobe hypometabolism in depression associated with Huntington’s disease, Neurology 42 (1992) 1791 – 1797.
[61] B. Milner, Effects of different brain lesions on card sorting, Arch. Neurol. 9 (1963) 90 – 100.
[62] P. Mindus, G. Edman, S. Andreewitch, A prospective, long-term study of personality traits in patients with intractable obsessional illness treated by capsulotomy, Acta Psychiatr. Scand. 99 (1999) 40 – 50.
[63] E. Moniz, Essai d’un traitement chirugical de certaine psychoses, Bull. Acad. Med. 115 (1936) 385 – 393.
[64] E. Moniz, Prefrontal leucotomy in the treatment of mental disorders, Am. J. Psychiatry 93 (1937) 1379 – 1385.
[65] A. Montoya, A.P. Weiss, B.H. Price, E.H. Cassem, D.D. Dougherty, A.A. Nierenberg, S.L. Rauch, G.R. Cosgrove, Magnetic resonance imaging-guided stereotactic limbic leukotomy for treatment of intractable psychiatric disease, Neurosurgery 50 (2002) 1043 – 1049.
[66] National Omission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral Research, Use of psychosurgery in practice and research: report and recommendations of National Commission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral Research, Fed. Regist. 42 (1977) 26318 – 26332.
[67] New World, Future of psychosurgery in doubt, Nature 224 (1973) 128 – 129.
[68] J.M. Nielsen, L.L. Jacobs, Bilateral lesions of the anterior cingulate gyri, Bull. Los Angel. Neurol. Soc. 16 (1951) 231 – 234.
[69] B. Nuttin, P. Cosyns, H. Demeulemeester, J. Gybels, B. Meyerson, Electrical stimulation in the anterior limbs of the internal capsules in patients with obsessive-compulsive disorder, Lancet 354 (1999) 1526.
[70] B. Nuttin, J. Gybels, P. Cosyns, L. Gabriels, B. Meyerson, S. Andreewitch, S. Rasmussen, B. Greenberg, G. Friehs, A.R. Rezai, E. Montgomery, D. Malone, J.J. Fins, Deep brain stimulation for psychiatric disorders, Neurosurg. Clin. N. Am. 14 (2003) xv – xvi.
[71] J.W. Papez, A proposed mechanism of emotion, Arch. Neurol. Psychiatry 38 (1937) 725 – 743.
[72] A. Pascual-Leone, M.D. Catala, A.P. Pascual, Lateralized effect of rapid-rate transcranial magnetic stimulation of the prefrontal cortex on mood, Neurology 46 (1996) 499 – 502.
[73] W. Penfield, J. Evans, The frontal lobe in man: a clinical study of maximal removals, Brain 58 (1935) 115 – 133.
[74] B.H. Price, R.D. Adams, J.T. Coyle, Neurology and psychiatry: closing the great divide, Neurology 54 (2000) 8 – 14.
[75] B.H. Price, I. Baral, G.R. Cosgrove, S.L. Rauch, A.A. Nierenberg, M.A. Jenike, E.H. Cassem, Improvement in severe self-mutilation following limbic leucotomy: a series of 5 consecutive cases, J. Clin. Psychiatry 62 (2001) 925 – 932.
[76] L. Puusepp, Alcune considerazioni sugli interventi chirugici nelle malattie mentali, G. Accad. Med. Torino 100 (1937) 3 – 16.
[77] D. Robinson, H. Wu, L.A. Munne, M. Ashtari, J.M. Alvir, G. Lerner, A. Koreen, K. Cole, B. Bogerts, Reduced caudate volume in obsessive compulsive disorder, Arch. Gen. Psychiatry 52 (1995) 393 – 398.
[78] J.E. Rodgers, Psychosurgery: Damaging the Brain to Save the Mind, Harper-Collins, New York, 1992.
[79] F. Rossi, E. Cattaneo, Opinion: neural stem cell therapy for neurologic diseases: dreams and reality, Nat. Rev. Neuroscience 3 (2002) 401 – 409.
[80] A.J. Rush, M.S. George, H.A. Sackeim, L.B. Marangell, M.M. Husain, C. Giller, Z. Nahas, S. Haines, R.K. Simpson Jr., R. Goodman, Vagus nerve stimulation (VNS) for treatment-resistant depressions: a multicenter study, Biol. Psychiatry 47 (2000) 276 – 286.
[81] R.C. Saunders, D.L. Rosene, A comparison of the efferents of the amygdala and the hippocampal formation in the rhesus monkey: I. Convergence in the entorhinal, prorhinal, and perirhinal cortices, J. Comp. Neurol. 271 (1988) 153 – 184.
[82] R.C. Saunders, D.L. Rosene, G.W. Van Hoesen, A comparison of the afferents of the amygdala and the hippocampal formation in the rhesus monkey: II. Reciprocal and non-reciprocal connections, J. Comp. Neurol. 271 (1988) 185 – 207.
[83] S. Scarone, C. Colombo, S. Livian, M. Abbruzzese, P. Ronchi, M. Locatelli, G. Scotti, E. Smeraldi, Increased right caudate nucleus size in obsessive compulsive disorder: detection and magnetic resonance imaging, Psychiatry Res. 45 (1992) 115 – 121.
[84] S.C. Schachter, C.B. Saper, Vagus nerve stimulation, Epilepsia 39 (1998) 677 – 686.
[85] E.A. Spiegel, H.T. Wycis, M. Marks, A.J. Lee, Stereotaxic apparatus for operations on the human brain, Science 106 (1947) 349 – 350.
[86] S. Tekin, J.L. Cummings, Frontal–subcortical neuronal circuits and clinical neuropsychiatry: an update, J. Psychosom. Res. 53 (2002) 647 – 654.
[87] Vagus Nerve Stimulation Study Group, A randomized controlled trial of chronic vagus nerve stimulation for treatment of medically intractable seizures, Neurology 45 (1999) 224 – 230.
[88] E.S. Valenstein, The practice of psychosurgery: a survey of the literature, 1971–1976: report to the National Commission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral Research, United States Government Printing Office, Washington, DC, 1977, Publication (05)77-0002.
[89] E.S. Valenstein, Great and Desperate Cures, Basic Books, New York, 1986.
[90] E.S. Valenstein, The history of psychosurgery, in: S.H. Greenblatt (Ed.), The History of Neurosurgery, AANS, Park Ridge, 1997.
[91] E.J. Van Bockstaele, J. Peoples, R.J. Valentino, Anatomic basis for differential regulation of the rostrolateral peri-locus coeruleus region by limbic afferents, Biol. Psychiatry 46 (1999) 1352 – 1363.
[92] V. Vandewalle, C. van der Linden, H.J. Groenewagen, J. Caemaert, Stereotactic treatment of Gilles de la Tourette syndrome by high frequency stimulation of thalamus, Lancet 353 (1999) 724.
[93] O. Vilela Filho, O. Careiro Filho, H.A. Souza, D.C. Machado, S. Rodrigues Filho, J.A. Campos, SPECT-based tailoring of psychosurgical procedures: is it possible? Stereotact. Funct. Neurosurg. 76 (2001) 256 – 261.
[94] C. Wernicke, Der Aphasische Symptomen Complex, Max Cohn & Weigert, Breslau, 1874.
[95] C.W.M. Whitty, J.E. Duffield, P.M. Tow, H. Cairns, Anterior cingulectomy in the treatment of mental disease, Lancet 1 (1952) 475 – 481.
[96] S.P. Woods, J.A. Fields, A.I. Troster, Neuropsychological sequelae of subthalamic nucleus deep brain stimulation in Parkinson’s disease: a critical review, Neuropsychol. Rev. 12 (2002) 111 – 126.
[97] D.H. Zald, The human amygdala and the emotional evaluation of sensory stimuli, Brain Res. Brain Res. Rev. 41 (2003) 88 – 123.
