No senso comum, as pessoas costumam dizer que depressão é resultado da diminuição de serotonina no cérebro e que normalizando esse nível a depressão tende a diminuir, mas veremos em breve como essa ideia pode ser enganadora. Parece que há uma concepção bastante popular do funcionamento cerebral que o enxerga como uma “sopa de neurotransmissores”, segundo a qual há um balanço mais ou menos estável dessas substâncias no encéfalo de uma forma parecida com o equilíbrio de temperos em uma canja. Assim, acrescentando um pouquinho de glutamato ou diminuindo a quantidade de dopamina muda-se o sabor dessa iguaria “neurogastronômica”. Há alguns equívocos contidos nessa ideia e o intuito deste texto é esclarecer alguns aspectos mal compreendidos da neurofisiologia.
Para começar, precisamos dar uma definição mínima de neurotransmissor, então em uma primeira aproximação, “um neurotransmissor pode ser definido como uma substância que é liberada por um neurônio e que afeta um alvo específico de determinada maneira” (Kandel, 2014, pp. 257). Há alguns obstáculos nessa definição (cf. Kandel, 2014, pp. 257), mas ela é suficiente para os nossos propósitos. Além disso, há quatro etapas na neurotransmissão química: “(1) síntese e armazenamento de uma substância transmissora, (2) liberação do transmissor, (3) interação do transmissor com receptores na membrana pós-sináptica e (4) remoção do transmissor da fenda sináptica” (Kandel, 2014, pp. 256). Já neste ponto é possível notar que a coisa é um pouco mais complicada do que falar somente de níveis de neurotransmissores, mas dando prosseguimento veremos que piora um pouco.
Na década de 1950, observou-se que o uso de reserpina, um fármaco usado no tratamento de hipertensão, produzia depressão em cerca de 15% dos pacientes. A reserpina age sobre a etapa (1) da neurotransmissão ao diminuir a captação de noradrenalina, serotonina e dopamina (monoaminas) pelas vesículas, assim, esses neurotransmissores permanecem no citoplasma e são degradados por enzimas monoaminoxidase (MAO) e seus níveis no encéfalo diminuem (Kandel, 2014, pp. 1231). Outra descoberta acidental da mesma época foi que a iproniazida, medicamento usado no começo para tratar a tuberculose, inibe a degradação desses neurotransmissores no citoplasma e tem efeito antidepressivo (Kandel, 2014, pp. 1231). Deste modo, com o uso de fármacos que causam a depleção de monoaminas pode-se induzir depressão e com o uso de inibidores de MAO pode-se reverter esse quadro. Esse é o contexto histórico no qual surgiu a ideia de que a depressão é a diminuição de serotonina e das demais monoaminas no cérebro.
Outro passo da neurotransmissão importante de ser explicado é o (3). Uma vez que um neurotransmissor é sintetizado, armazenado e liberado na fenda sináptica, que é a região de conexão entre dois neurônios, ele vai ligar-se a receptores na membrana pós-sináptica, que nada mais são do que proteínas com locais específicos nos quais os neurotransmissores se unem, e cada neurotransmissor se liga a uma classe específica de receptor. Há dois tipos de receptores: os ionotrópicos e os metabotrópicos. Os primeiros quando ativados abrem canais iônicos que permitem passagem de corrente elétrica mudando a diferença de potencial (ddp) entre o meio interno e o externo do neurônio. Os principais neurotransmissores que atuam nesses receptores podem ser:
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excitatórios, como o glutamato e a acetilcolina, que abrem canais iônicos e aumentam o fluxo de cargas positivas para dentro do neurônio, diminuindo a ddp (despolarização) e aumentando a chance do neurônio disparar;
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inibitórios, como o GABA e a glicina, que abrem canais iônicos aumentando a entrada de cargas negativas, aumentando a ddp (hiperpolarização) e diminuindo a chance do neurônio disparar.
Os receptores metabotrópicos não abrem canais iônicos, mas produzem alterações de longo prazo, afetam indiretamente a abertura dos receptores ionotrópicos e modificam o metabolismo celular. Os demais neurotransmissores, como as monoaminas, atuam sobre esses canais.
Os neurônios monoaminérgicos situam-se em pequenos núcleos no tronco encefálico e fazem sinapses com todo o cérebro (Kandel, 2014, pp. 1229), onde liberam seus neurotransmissores. A maior ou menor ativação desses neurônios pode ter diversos efeitos em funções que eles ajudam a controlar, como alerta, vigília, motivação e alguns outros estados emocionais e cognitivos. Assim, embora a administração de fármacos que simplesmente aumentam a disponibilidade de monoaminas possa ter ação antidepressiva, também pode acarretar alguns efeitos colaterais, como insônia.
Depois de se ligar ao receptor por frações de segundo, o neurotransmissor se desprende, retorna a fenda sináptica e pode difundir-se pelo tecido, pode ser recaptado pelo neurônio pré-sináptico para ser reutilizado numa nova ativação ou então pode ser degradado por enzimas – a remoção da substância neurotransmissora da fenda sináptica por qualquer um desses mecanismos finaliza a neurotransmissão (Kandel, 2014, pp. 269). Alguns fármacos antidepressivos, como os tricíclicos, bloqueiam a recaptação de monoaminas, que acabam ligando-se novamente aos receptores pós-sinápticos. Ou seja, mesmo com níveis estáveis de serotonina e demais monoaminas no encéfalo, é possível promover uma maior ativação de receptores monoaminérgicos simplesmente inibindo a recaptação desses neurotransmissores e obter efeitos antidepressivos. O problema de alguns fármacos que inibem a recaptação das monoaminas é que eles podem trazer muitos efeitos colaterais por atuarem em receptores de outros neurotransmissores, como é o caso dos tricíclicos, que causam boca seca, sonolência e retenção da urina (Kandel, 2014, pp. 1231). Recentemente, apareceram no mercado fármacos que inibem seletivamente a recaptação da serotonina e, assim, diminuem a ocorrência desses efeitos indesejados. Espero que a discussão feita até agora tenha plantado uma sementinha da dúvida sobre “a depressão é a diminuição de serotonina no cérebro” ser uma forma adequada de entender a fisiologia do cérebro, pois dito dessa forma parece que para resolver o problema da depressão, por exemplo, bastaria adicionar uma pitada de monoaminas no encéfalo e pronto.
Outra razão para questionarmos essa ideia é que os medicamentos antidepressivos produzem um aumento na disponibilidade de monoaminas, seja pela inibição da sua degradação no citoplasma ou da sua recaptação na fenda sináptica, já na sua primeira dose (Kandel, 2014, pp. 1232). Não obstante, os sintomas da depressão só começam a diminuir após algumas semanas de uso. Então como explicar essa demora toda? O mecanismo envolvido é mais complexo do que “acrescente sal se a sopa estiver insossa”. Para entender melhor o que está em jogo, vamos retomar a distinção que fizemos entre os dois tipos de receptores – os ionotrópicos e os metabotrópicos. Alguns neurotransmissores como o GABA ativam receptores ionotrópicos e a variação dos seus níveis no encéfalo produz efeitos mais imediatos (Kandel, 2014, pp. 209). Por exemplo, uma classe de medicamentos chamada de benzodiazepínicos, cujo alguns exemplares são o Rivotril e o Valium, tem diversas aplicações, desde como ansiolíticos até indutores do sono. Esses medicamentos atuam sobre os receptores GABAA aumentando a atividade inibitória do GABA fazendo com que a probabilidade do neurônio pós-sináptico disparar diminua (Kandel, 2014, pp. 1239). Isso causa uma diminuição da ativação do sistema nervoso central minutos após a administração da dose. Alguns benzodiazepínicos, como o midazolam, são usados como anestésicos em procedimentos tais como endoscopia ou mesmo cirurgias. Esses efeitos acontecem com essa rapidez porque o receptor sobre o qual atuam é ionotrópico, ou seja, eles afetam diretamente a passagem de corrente elétrica pela membrana da célula, influenciando diretamente a taxa de disparos do neurônio.
O mesmo não ocorre com os receptores metabotrópicos devido a sua forma de modificar o neurônio. Esses receptores quando ativados produzem moléculas, chamadas de segundos mensageiros, que atuam em diferentes partes da célula e inclusive de outras células vizinhas (Kandel, 2014, pp. 209). Algumas dessas moléculas acabam por afetar a expressão de genes que, ao cabo, sintetizam proteínas, dentre as quais estariam aquelas que funcionam como receptores, ao longo das semanas em que a ativação monoaminérgica é aumentada pelo uso dos fármacos. É importante notar que essa é uma hipótese para explicar o efeito dos antidepressivos, mas que ainda não se tem evidências de quais seriam esses genes ou essas proteínas. Outra hipótese é a de que esses medicamentos aumentam a produção de novos neurônios no hipocampo e, como essa neurogênese é lenta, seus efeitos demoram a aparecer.
Outra questão complicada é que embora alguns antidepressivos cujo mecanismo é a inibição da recaptação da serotonina sejam indicados para transtornos de ansiedade com efeitos consideráveis na redução dos sintomas, os benzodiazepínicos, que são igualmente ansiolíticos, diminuem os níveis de serotonina em algumas regiões cerebrais enquanto que aumentam em outras (Haleem, 1996). A ideia que eu quero introduzir é que o aumento ou diminuição dos níveis de serotonina terá efeitos diferentes a depender de em qual área cerebral isso vai ocorrer e quais receptores esse neurotransmissor ativar, e, via de regra, isso vale para qualquer neurotransmissor.
Sim, receptores, no plural. Cada neurotransmissor não tem um único receptor ao qual se liga, mas vários. Por exemplo, a serotonina se liga a 14 tipos de receptores, agrupados em 7 classes, sendo apenas um desses ionotrópico, enquanto que a noradrenalina se liga a 9 receptores de duas classes diferentes, todos metabotrópicos (Kandel, 2014, pp. 1230-31. Tabela 63-3). Diferentes receptores da serotonina produzem efeitos diferentes no neurônio pós-sináptico e são encontrados em áreas diferentes do encéfalo. O exemplo mais categórico disso é o antidepressivo Brintellix (Orsolini, 2016), que vem passando por testes clínicos atualmente. Sua ação é multimodal, ou seja, para alguns receptores de serotonina ele age como antagonista, diminuindo sua ativação, enquanto que para alguns outros receptores ele funciona como agonista, aumentando sua ativação, ao mesmo tempo em que inibe a recaptação desse neurotransmissor. Sabe-se também que a liberação de serotonina em camundongos modificados geneticamente para apresentarem uma proporção maior de receptores serotoninérgicos 5-HT2C em relação aos 5-HT1A na amígdala produz hiperativação dessa estrutura (Hariri, 2006). Isso se dá porque os efeitos da ativação do 5-HT2C são excitatórios em neurônios pós-sinápticos ao passo que a ativação do 5-HT1A produz efeitos inibitórios. Para fechar essa ideia, vale ressaltar que a “ativação de receptores ionotrópicos abre diretamente canais iônicos […] Em contrapartida, a ativação de receptores metabotrópicos regula a abertura de canais iônicos indiretamente por vias bioquímicas de sinalização” (Kandel, 2014, pp. 209), assim os primeiros medeiam comportamentos ao passo que os últimos modulam comportamentos.
As conclusões que eu quero apresentar aqui são que (i) levar em consideração somente a quantidade de neurotransmissor liberado pode ser enganador, (ii) o mesmo neurotransmissor pode ter efeitos opostos a depender de região cerebral em que ele atua e (iii) o mesmo neurotransmissor pode ter efeitos opostos a depender de qual receptor ele ativa. Dessa forma, devemos tomar cuidado com explicações simplórias em neurociência, do tipo sopa de neurotransmissores, para condições complexas como transtornos de ansiedade e depressão. Além disso, há diversos outros fatores envolvidos nesses tipos de transtornos que extrapolam os limites explicativos da neurociência… mas isso é assunto do próximo post.
Referências
Haleem, D. J., & Batool, F. (1996). Regionally specific effects of diazepam on brain serotonin metabolism in rats: sustained effects following repeated administration. Life sciences, 59(15), PL239-PL246.
Hariri, A. R., & Holmes, A. (2006). Genetics of emotional regulation: the role of the serotonin transporter in neural function. Trends in cognitive sciences, 10(4), 182-191.
Kandel, E. R. Schwartz, J. H. Jessel, T. M. Siegelbaum, S. A. Hudspeth, A. J. (2014). Princípios de Neurociências. 5ª Ed. Porto Alegre: Artmed.
Orsolini, L., Tomasetti, C., Valchera, A., Iasevoli, F., Bonaguro, E. F., Vellante, F., … & Perna, G. (2016). New advances in the treatment of generalized anxiety disorder: the multimodal antidepressant Vortioxetine. Expert Review of Neurotherapeutics, (just-accepted).
