Por Kelly Servick
Publicado na Science
Cirurgiões anunciaram esta semana que realizaram o primeiro transplante de um coração de porco para um humano. A cirurgia de 7 de janeiro foi um marco para as pesquisas sobre transplantes entre espécies, conhecidos como xenotransplantes. Ainda não está claro quão bem ou por quanto tempo o coração funcionará, mas os pesquisadores esperam que a técnica possa algum dia compensar a escassez de órgãos humanos para pacientes doentes.
O procedimento, realizado por uma equipe da Faculdade de Medicina da Universidade de Maryland (UMSOM), foi um teste importante para várias inovações experimentais projetadas para manter o coração do porco funcionando em um peito humano, incluindo 10 alterações genéticas nos porcos, um novo imunossupressor dado ao receptor, e uma solução com cocaína usada para incubar o coração. Veja como a ciência e as considerações éticas basearam o procedimento complexo.
Por que esse paciente recebeu um coração de porco?
O receptor do transplante, David Bennett, 57 anos, tinha insuficiência cardíaca avançada e um tipo de arritmia chamada fibrilação ventricular. Como ele não tomou medidas para controlar sua pressão alta e outros problemas de saúde, médicos do Centro Médico da Universidade de Maryland e instituições próximas o consideraram inelegível para um transplante de coração humano, disse Muhammad Mohiuddin, diretor do programa de xenotransplante cardíaco da UMSOM. “Um órgão humano é considerado uma coisa muito preciosa”, disse ele. “A principal preocupação era dar o coração a uma pessoa que pode não ser capaz de cuidar dele”.
Em vez disso, com o consentimento de Bennett, a equipe da UMSOM buscou uma autorização de “uso compassivo” da Food and Drug Administration (Administração de Medicamentos e Alimentos, ou FDA) dos EUA para dar a ele um coração de um porco geneticamente modificado criado pela Revivicor, uma empresa de biotecnologia. Mohiuddin e colegas trabalharam com órgãos de porco fornecidos pela Revivicor por anos. Em 2016, eles relataram que corações de porco poderiam permanecer saudáveis por mais de 2 anos quando transplantados no abdômen de um babuíno e, desde então, fizeram transplantes no peito de babuínos, onde os corações os mantiveram vivos. Em experimentos recentes, os babuínos que foram transplantados com corações de porco da Revivicor sobreviveram até 9 meses, disse Mohiuddin. (Esses primatas morreram com o coração funcionando depois de contrair infecções pulmonares não relacionadas ao transplante, diz ele.)
Quais genes foram alterados no porco doador e por quê?
O xenotransplante corre o risco de provocar a rejeição, uma resposta imune no receptor que pode fazer com que o órgão de outra espécie falhe. Um problema-chave é que os anticorpos produzidos pelas pessoas reconhecem certos açúcares na superfície das células suínas como estranhos. “Você realmente precisa se livrar do máximo de ligação de anticorpos possível para que o corpo implantado sobreviva por mais tempo”, disse Joseph Tector, cirurgião de transplante da Universidade de Miami que não esteve envolvido na nova cirurgia.
Assim, em uma de suas linhagens de porcos modificados, a Revivicor eliminou três genes para enzimas que permitem que as células de porcos sintetizem esses açúcares.
Seis ajustes foram adições de genes humanos: dois genes anti-inflamatórios, dois genes que promovem a coagulação normal do sangue e previnem danos nos vasos sanguíneos e duas outras proteínas reguladoras que ajudam a conter a resposta dos anticorpos.
Uma modificação final removeu o gene de um receptor de hormônio do crescimento para reduzir a chance de que um órgão de porco, aproximadamente do tamanho do peito do paciente, fique maior uma vez implantado. Em setembro de 2021, Mohiuddin e colegas relataram que essa modificação reduziu o crescimento de corações de porcos transplantados em babuínos – uma mudança que eles esperam que ajude a prevenir a insuficiência cardíaca nas pessoas.
Todas as 10 mudanças genéticas foram necessárias?
Isso não está claro, disseram os pesquisadores de xenotransplante. Em colaboração com a Revivicor, a equipe da UMSOM estudou babuínos com progressivamente mais modificações genéticas e observou o aumento da longevidade nos corações. Mas os experimentos com babuínos são caros, e os limites no número de animais em um estudo tornam difícil testar os efeitos de cada modificação de forma independente. “Não sabemos o quanto cada um desses genes está ajudando”, disse Mohiuddin.
Essa incerteza é “uma das minhas ressalvas sobre isso”, disse Megan Sykes, imunologista de transplantes da Universidade de Columbia. “Nós realmente precisamos fazer mais ciência… para determinar quais [modificações] são importantes e úteis”. Certas mudanças podem ser úteis em alguns tipos de transplantes e prejudiciais em outros: a inserção do gene anti-inflamatório humano CD47 melhorou os resultados de transplantes de medula óssea de porcos para babuínos, mas rins de porco com essa modificação em todas as suas células parecem propensos a inflamação e inchaço, disse ela.
À medida que o xenotransplante aumenta para tratar mais pessoas, a necessidade de consistência também pode limitar o número de genes humanos adicionados, observou Tector. Ele fundou a empresa de biotecnologia Makana Therapeutics, adquirida pela Recombinetics Inc., que está se preparando para lançar um ensaio clínico de transplantes de rim de porco para humano geneticamente modificados este ano. “O nível de expressão de animal para animal, mesmo quando são clones, pode ser bem diferente”, disse Tector. “Se você é de uma agência reguladora… você quer certificar: ‘OK, este rim é o mesmo que aquele rim'”.
O sistema imunológico do paciente está sendo suprimido?
Mesmo com as modificações no coração, para evitar a rejeição, a equipe da UMSOM está dando a Bennett um forte imunossupressor: um anticorpo experimental chamado KPL-404, fabricado pela Kiniksa Pharmaceuticals, Ltd.
Os imunossupressores padrão usados em transplantes de órgãos de humano para humano não são eficazes se o sistema imunológico produzir muitos anticorpos contra o órgão, como os cirurgiões temiam que fosse o caso do coração de porco. O KPL-404 interrompe a produção desses anticorpos ligando-se a um receptor celular chamado CD40, suprimindo a atividade das células B produtoras de anticorpos e inibindo sua comunicação cruzada com as células T que coordenam a resposta do sistema imunológico a um invasor. “Os 10 genes [alterados] ajudam, mas o anticorpo anti-CD40, que foi meu foco principal ao longo da minha carreira, acho que é o divisor de águas”, disse Mohiuddin.
Kiniksa está trabalhando no KPL-404 como tratamento para artrite reumatoide e anunciou resultados positivos de um teste de segurança em voluntários saudáveis em maio de 2021.
Como o coração foi preparado para o transplante?
Rejeição imunológica à parte, corações de porcos transplantados em babuínos parecem crepitar em questão de dias, a menos que sejam perfundidos com uma solução nutritiva antes do transplante, disse Mohiuddin. Os mecanismos por trás da insuficiência cardíaca não são claros, embora ele especule que ser privado de fluxo sanguíneo e oxigênio quando removido do peito do porco de alguma forma esgota as mitocôndrias produtoras de energia nas células do órgão.
A equipe da UMSOM contou com um método desenvolvido pelo cirurgião da Universidade de Lund Stig Steen e comercializado pela empresa sueca XVIVO para armazenar e tratar o coração do doador após a coleta. O coração é banhado por um caldo circulante que inclui água, hormônios como adrenalina e cortisol — e cocaína dissolvida.
Como a cocaína ajuda a manter o coração sem um corpo saudável não está claro, disse Mohiuddin, mas sua presença na solução cria uma dor de cabeça quando sua equipe importa um novo lote da Suécia; cada remessa precisa de uma licença da Administração de Fiscalização de Drogas dos Estados Unidos.
Mais pacientes terão corações de porco agora?
A autorização que a UMSOM recebeu da FDA aplica-se apenas a um paciente. “Há uma chance de que, se conseguirmos outro paciente como esse, solicitaremos [outro]”, disse Mohiuddin. Mas o principal objetivo de sua equipe é avançar a abordagem em um ensaio clínico multicêntrico. A equipe terá que fazer mais testes mostrando a sobrevivência a longo prazo em babuínos para obter a aprovação da FDA para o teste, disse ele.
“Este não é um caso único”, disse o CEO da Revivicor, David Ayares, sobre a cirurgia de Bennett. “Vamos levar isso até os ensaios clínicos em humanos e esperamos ter um suprimento ilimitado de órgãos doados”. A empresa está construindo uma nova instalação de nível clínico para criar seus porcos para atender aos padrões da FDA para esse teste, que ele espera lançar até o final de 2023.
