‘Minicérebros’ criados em laboratório diferem dos cérebros reais nos subtipos de células

Créditos: Madeline Andrews / Arnold Kriegstein Lab / Universidade da Califórnia em São Francisco.

Por Kelly Servick
Publicado na Science

Olhe para uma bolha intricadamente estruturada de células cerebrais humanas em uma placa de laboratório e sinta a tentação de chamá-la de “minicérebro”. Esse é o termo popular para organoides cerebrais, complexos tecidos 3D feitos de células-tronco que estão revolucionando a maneira como os pesquisadores estudam o desenvolvimento neural e as condições do autismo ao zika. Mas a comparação genética mais abrangente até agora das células de cérebros reais e de organoides cerebrais, publicada no final de janeiro, revela diferenças importantes entre ambas.

Arnold Kriegstein, um neurocientista da Universidade da Califórnia (São Francisco), e seus colegas catalogaram, pela primeira vez, os genes ligados em células individuais de diferentes partes do cérebro embrionário humano com 6 a 22 semanas de gestação. Eles compararam esses padrões de expressão gênica aos das células de organoides cerebrais criados utilizando vários métodos publicados anteriormente.

Quando se tratava de categorias amplas de células cerebrais – como neurônios e células não neuronais chamadas glia – a expressão gênica geralmente correspondia. Mas quando os pesquisadores examinaram subtipos mais precisos de células – um subconjunto de células conhecido como glia radial externa, por exemplo – as semelhanças começaram a diminuir. As células organoides não estavam amadurecendo e expressando de maneira confiável as combinações específicas de genes que distinguem um subtipo de célula de outro.

Essa é uma limitação potencial para estudos que utilizam organoides para modelar doenças. Muitos desses estudos “reprogramam” as células de uma pessoa com uma doença em células-tronco que podem formar um organoide. Mas as doenças do sistema nervoso são altamente específicas para o tipo de célula, diz Kriegstein, dificultando qualquer conclusão sobre a doença se o seu modelo em laboratório não contiver o tipo exato de célula afetada no cérebro.

Embora as células organoides geralmente não se amadureçam em subtipos precisos, elas se especializam de outra maneira: assumem assinaturas genéticas que correspondem a diferentes regiões do cérebro. Mas essas identidades surgiram de forma imprevisível. As assinaturas que se esperam ver em lados opostos do cérebro estavam, por vezes, ao lado da outra em um organoide, de acordo com a equipe. Isso pode complicar os estudos de certas doenças, diz Kriegstein, como uma forma de demência que afeta apenas determinadas regiões do cérebro.

Então, por que os organoides não reproduzem perfeitamente os tipos de células do cérebro? A equipe de Kriegstein sugere que um fator-chave é o estresse de crescer em uma placa em vez de um corpo. As células organoides expressavam marcadores genéticos de estresse metabólico, mas essa expressão foi reduzida quando as células foram enxertadas no cérebro de um camundongo. Além disso, essa mudança pareceu ajudar a resolver a crise de identidade dessas células, informa a equipe na Nature.

Isso significa que pode haver maneiras de tornar os organoides mais parecidos com o cérebro, ajustando o caldo de nutrientes utilizados ​​para nutri-los em uma placa, diz Madeline Lancaster, geneticista do desenvolvimento do Laboratório de Biologia Molecular do Conselho de Pesquisa Médica. Por exemplo, os pesquisadores geralmente cultivam organoides em altas concentrações de glicose, “equivalente a uma pessoa com diabetes elevada”, diz ela. “Pode-se imaginar que isso não seja muito bom para um cérebro em desenvolvimento”.

Estudos futuros também podem reduzir os níveis não naturais de oxigênio presentes em condições laboratoriais, diz Flora Vaccarino, bióloga do desenvolvimento da Universidade de Yale. Essa é uma variável relativamente fácil de ajustar, diz ela, utilizando incubadoras que controlam a quantidade de oxigênio que flui para as células organoides.

Não é surpresa que os organoides não repliquem perfeitamente o cérebro humano, diz ela. Mas o novo estudo mostra como se pode “convencer a si mesmo de que possui um modelo válido de desenvolvimento humano”, diz ela. “O estudo oferece uma mensagem bastante otimista”.

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